人工智能在宫颈癌筛查中的研究应用新进展

人工智能在 宫颈癌筛查中的研究应用新 进展

谭景浪

前海人寿广西医院 广西南宁 530200

摘要：本文针对目前人工智能（Artificial Intelligence，AI）技术在宫颈癌细胞学筛查中的研究应用进行综述，对比新兴与传统筛查技术的优缺点，分析国内外AI在宫颈癌筛查中的技术进展，旨在探索便捷高效的宫颈癌筛查新技术新方法，为临床应用提供选择和借鉴。

关键词： 人工智能 宫颈癌 细胞学 筛查

New progress in artificial intelligence in cervical cancer screening TAN Jing-lang,LI Xi-rong.Pathology Department，the People^,s Hospiyal of Laibin,Guangxi 546100,Chian

[Abstract] This paper reviews the current research application of Artificial Intelligence (AI) in cervical cancer cytology screening.Comparing the advantages and disadvantages of new and traditional screening techniques.To analyze the technical progress of AI in cervical cancer screening at home and abroad.The aim is to explore convenient and efficient new technologies and methods for cervical cancer screening.It provides selection and reference for clinical application.

[Key words] Artificial intelligence； Cervical cancer；cytology；Screen

人工智能（Artificial Intelligence，AI）是计算机科学的一个分支， 是人们试图通过研究、开发人工智能来模拟、延伸和扩展人类智能的理论、方法、技术及应用系统^[1]。人工智能具有高效计算、精准分析与决策的能力， 非常适用于工作强度较大、知识密集型的医疗领域。近年来，随着人工智能技术迅速发展，在医疗领域的应用越来越广泛。其中医学影像在医疗数据中约占 90%，被认为是 AI 可以最快落地的领域^[2]。

宫颈癌是常见的女性恶性肿瘤之一，发病率和死亡率极高，通过筛查、早期诊断和早期治疗，是有效减少其发病率和死亡率的关键所在。2018年，全球宫颈癌的新发病例数约56.9万，死亡病例约31.1万，在我国约有10.6万新发病例和4.7万死亡病例^[3]。因此，在我国人口众多、医疗资源和分布不平衡等条件下，我国宫颈癌防控工作非常严峻。探索便捷可行、准确高效的子宫颈癌筛查技术，是当前急需解决的问题。随着人工智能技术在病理细胞学中的应用，为宫颈癌筛查带来了新的突破。本文针对宫颈癌筛查技术的研究进展进行综述，旨在对比人工智能与传统筛查技术的优缺点，为临床应用提供选择和借鉴。

1 宫颈癌常用筛查方法

1.1 肉眼检查法

常用肉眼检查法有醋酸白试验观察法（Visual inspection with acetic acid，VIA）、碘试验观察法（Visual inspection with Lugol’s iodine，VILI）。

多项研究表明，VIA法应用于宫颈癌的筛查，检测的敏感性可以达到49%-86%^[4] ，而检测的特异性与常规细胞学检测相似或稍低。一组来自非洲人群的分析研究^[5]得到的总体数据显示，VIA法的检测敏感性和特异性分别为82.4%和87.4%，而VILI法的敏感性高于VIA，达到了95.1%，而特异性为87.2%与VIA法相似。VILI法在检查过程中对受检者的损伤较小，且更容易辨别，因此比VIA法更适用于宫颈癌筛查。

肉眼检查法是最直接、最简便、最廉价的宫颈癌筛查方式。在经济欠发达地区，这类方法仍然发挥着重要作用。其缺点是需要投入大量的人力，依赖于检查者经验，诊断主观性强，工作效率低等，不适合大规模筛查。

1.2 细胞学检查方法

1.2.1 巴氏涂片

巴氏涂片的发明，为子宫颈癌大规模筛查打下了基础，在很多发达国家和地区对降低其发病率和死亡率做出了显著的贡献^[6]。WHO研究表明，通过对35-45岁的妇女一生中至少一次的巴氏涂片检查，可以使子宫颈癌的发病率和死亡率显著降低^[7]。巴氏涂片的优势明显，操作简单，检测成本低，受检者接受度高^[8]。检测的敏感性偏低到中等，对CIN2+病变检测的特异性较高（60-95%）^[9]。

因其癌前病变预测敏感性较差、检测的特异性不稳定和涂片满意度差的缺点，以及受取材医师经验不足和诊断医师主观性强的影响，使其在经济欠发达地区和卫生资源落后地区的使用受到一定的限制^[10]。

1.2.2 液基细胞学检查

液基细胞学（Liquid-Based Cytology，LBC）的出现，使检测的样本满意度大幅提升。研究表明，液基细胞学的使用，显著提高了包括低度上内病变LSIL+病变的检出率^[11]。也有研究称，液基细胞学检查相比传统的巴氏涂片法，检测的敏感性提升并非特别明显^[12]，且液基细胞学技术带来的设备及相关耗材，却在一定程度上增加了检测的成本，因此对于卫生资源落后地区，细胞学筛查方式的选择仍可考虑使用巴氏涂片法。当前，我国液基细胞学方法虽已广泛应用，使用成本也得到了有效的控制。但仍存在细胞病理医生缺乏和经验不足等问题，在诊断上主观因素影响比较大，造成对同一个样本、不同的实验室和不同的医师给出的诊断结果经常不一致。

1.3 分子检测技术

1.3.1 HPV 检测

高危型人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus，HPV）的持续感染，已被证实是子宫颈癌发生的主要原因。因此HPV检测应用于子宫颈癌筛查的研究结果枚不胜数。HPV检测的主要优势是敏感性较高，平均检测敏感性可达到95%左右，能够保证非常低的假阴性率和很高的阳性预测值，对于HPV检测结果为阴性的情况，可以延长筛查的安全间隔^[13]。

HPV检测的另外一个潜在优势是可以自体采样进行检测，在一定程度上提高了筛查的接受度和覆盖率。Bhatla等^[14]的研究表明，HPV检测方法对于自采样的标本检测的敏感性为82.5%，特异性为93.6%，而对于医生采样的标本检测的敏感性为87.5%，特异性为93.2%。

HPV检测的特异性较稍于细胞学。Shastri等^[4]的研究表明，对CIN II+病变，HPV检测的敏感性高于细胞学（62% vs 57.4%），而特异性比细胞学差（93.5% vs 98.6%）。

研究表明，HPV检测可以和细胞学联合筛查或单独用于宫颈癌初筛。国际指南推荐HPV检测与细胞学检测联合使用，可保证子宫颈癌筛查较高的敏感性和特异性^[15]。

HPV检测仍有不足之处。HPV持续感染发展到子宫颈癌变是经过漫长的过程，HPV检测虽能体现是否存在HPV感染，但无法体现HPV病毒的感染力或整合能力，还对HPV一过性感染等情况的分辨能力不足。

1.3.2 E6/E7蛋白检测

E6/E7蛋白检测可以作为由HPV感染引起子宫颈癌变的风险提示。在HPV基因组中，因E6蛋白可以抑制抑癌基因p53的活性，E7蛋白可以使肿瘤抑制蛋白pRb失活^[16]，所以E6/E7基因突变被认为是致癌的主要原因之一。研究表明，与HPV检测相比，E6/E7蛋白检测的敏感性较低（96.6% vs 71.3%），但特异性优势明显（5.9% vs 67.6%）；而与液基细胞学检查相比，E6/E7蛋白检测的敏感性较高（36.2% vs 71.3%），而特异性稍低（88.2% vs 67.6%）^[17]。

1.3.3 E6/E7基因mRNA检测

目前，E6/E7蛋白mRNA检测在临床中的应用相对E6/E7蛋白检测更加广泛。相对E6/E7蛋白检测，E6/E7基因mRNA检测可以得到基因的表达水平，如果存在E6/E7基因mRNA，则HPV持续感染的可能性更大，导致高级别病变的可能性也更大。2019年发表在国际肿瘤学杂志上的文章，比较了E6/E7蛋白mRNA检测和HPV检测，在检测7年内采集的宫颈样本中的纵向敏感性和阴性预测值，发现两者具有相同的效果

^[18]。且通过与多种以HPV检测为基础的方法相比，发现E6/E7蛋白 mRNA检测的特异性更高^[19]。

2 人工智能技术

2.1 细胞核DNA定量分析

细胞核DNA定量分析，又称为DNA倍体分析，也是基于细胞学制片的一种技术。将细胞学制片经过Ｆeulgen染色后，通过计算机扫描识别，应用DNA倍体分析系统进行分析，来判断生理状态下细胞核DNA含量的病理改变，从而达到筛查目的。

研究表明，宫颈细胞DNA倍体分析与组织病理学结果比较，以CIN2+病变为指标，其敏感性为84.7%，特异性为62.1%，而LBC检测的敏感性为20.6%，特异性为96.2%^[20]。有研究认为，细胞核DNA定量分析比LBC成本低，尽管特异性较LBC低，但有效性及敏感性无明显差异^[21]。另有研究表明，细胞核DNA定量分析与LBC联合应用，使子宫颈癌及其癌前病变的诊断准确率更高，敏感性更好，且对高级别子宫颈病变患者的处理具有较好的分流作用^[22]。

2.2 计算机扫描筛查系统

在细胞学基础上，根据宫颈异常细胞的形态特点与计算机技术相结合，产生了计算机扫描筛查宫颈癌细胞的设备。国内相关研究很多，但大部分停留在实验阶段，国外临床常用的有3种检测测设备，分别为AutoPap、PAPNET、ThinPrep。

AutoPap 作为传统制备的宫颈细胞涂片的初级筛选器，根据涂片上细胞异常的可能性指定一个分数从而进行疾病诊断。PAPNET 是大型计算机自动化扫描系统，能模仿 AI 对高难度的影像进行分析，按巴氏涂片法分类法区分各类细胞。ThinPrep 是国际上最先进的宫颈细胞学分析设备之一，获得美国食品药品管理局（FDA）认证。该设备能够检测出制片不满意的标本，拒绝不满意的标本进入阅片系统中。这种做法能够有效降低乃至避免不确定的判读结果，提高对病变或异常细胞的筛查准确度，使宫颈癌细胞检出率达到 95%以上^[23]。

2.3 光电筛查系统

光电筛查技术（TruScreen，TS01） 是以宫颈上皮组织病理学样本大数据库和光电智能传感器技术为基础的新一代人工智能宫颈癌筛查技术。其原理是利用探头探测宫颈对光线的反射和吸收以及电阻抗，通过接收器收集的光电数据在数据库中进行对比分析，而得出筛查结论。其具有便捷、高效、实时提供结果的优点，2015年获批国家食品药品监督管理总局（CFDA）用于宫颈癌临床筛查。

目前，国内部分医院引进该设备进行检测，乔伟宏等^[24]分析结果为TS01单独筛查的敏感度（0.903）高于传统细胞学检查的敏感度（0.820），在特异度TS01（0.570）同样高于传统细胞学检查的特异度（0.365）。贾艳红等^[25]分析结果为TS01检测组与细胞学对照组敏感度分别为78.8%、59.6%，特异度分别为79.5%、82.5%，假阴性率21.2%、40.4%，假阳性率20.5%、17.5%。结论 TS01检测在宫颈癌筛查中具有较好的检测效果，值得临床推广和运用。

3 展望

综上所述，子宫颈癌病因明确，可通过相关筛查技术达到早发现、早治疗、有效降低其发生率和死亡率的目的，有望成为人类第一个被控制的癌症。目前，子宫颈癌筛查仍以细胞学检测技术为主导。结合我国人口基数大、病理医师缺乏、各地区经济发展和卫生资源极不平衡的国情特点，急待探索一种适用性强、经济便捷、高效率的子宫颈癌筛查技术。展望未来，未来已来，人工智能技术发展迅速，并日渐完善，有望在传统细胞学和人工智能技术之间找到最佳结合点，成为子宫颈癌筛查技术的首选，为子宫颈癌防控作出卓越的贡献。

参考文献

[1]王莹. 人工智能的进展及发展建议[J]. 电子产品世界，2017，24（2）：23-26.

[2] 张蓝飞.人工智能突破影像设备软硬件局限[N].医药经济报,2017-08-07(11).

[3] BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(6): 394–424. DOI:10.3322/caac.21492.

[4] SHASTRI S S, DINSHAW K, AMIN G, et al. Concurrent Evaluation of Visual, Cytological and HPV Testing as Screening Methods for the Early Detection of Cervical Neoplasia in Mumbai, India[J]. Bulletin of the World Health Organization, 2005, 83(3): 186–194. DOI:/S0042-96862005000300011.

[5] SANGWA-LUGOMA G, MAHMUD S, NASR S H, et al. Visual Inspection as a Cervical Cancer Screening Method in a Primary Health Care Setting in Africa[J]. International Journal of Cancer, 2006, 119(6): 1389–1395. DOI:10.1002/ijc.21972.

[6] ARBYN M, RAIFU A O, WEIDERPASS E, et al. Trends of Cervical Cancer Mortality in the Member States of the European Union[J]. European Journal of Cancer, 2009, 45(15): 2640–2648. DOI:10.1016/j.ejca.2009.07.018.

[7] ANONYMOUS A. National Cancer Control programs: policies and managerial guidelings 2nd ed.[J]. [日期不详]. .

[8] TAMBOURET R. Screening for Cervical Cancer in Low-Resource Settings in 2011[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2013, 137(6): 782–790. DOI:10.5858/arpa.2011-0695-RA.

[9] NANDA K, MCCRORY D C, MYERS E R, et al. Accuracy of the Papanicolaou Test in Screening for and Follow-up of Cervical Cytologic Abnormalities : A Systematic Review[J]. Annals of Internal Medicine, 2000, 132(10): 810. DOI:10.7326/0003-4819-132-10-200005160-00009.

[10] CUZICK J, CLAVEL C, PETRY K-U, et al. Overview of the European and North American Studies on HPV Testing in Primary Cervical Cancer Screening[J]. International Journal of Cancer, 2006, 119(5): 1095–1101. DOI:10.1002/ijc.21955.

[11] HATCH K D, SHEETS E, KENNEDY A, et al. Multicenter Direct to Vial Evaluation of a Liquid-Based Pap Test:[J]. Journal of Lower Genital Tract Disease, 2004, 8(4): 308–312. DOI:10.1097/00128360-200410000-00009.

[12] DUNGAN J S. Accuracy of Liquid Based versus Conventional Cytology: Overall Results of New Technologies for Cervical Cancer Screening: Randomised Controlled Trial[J]. Yearbook of Obstetrics, Gynecology and Women’s Health, 2008, 2008: 260–261. DOI:10.1016/S1090-798X(08)79010-6.

[13] CUZICK J, ARBYN M, SANKARANARAYANAN R, et al. Overview of Human Papillomavirus-Based and Other Novel Options for Cervical Cancer Screening in Developed and Developing Countries[J]. Vaccine, 2008, 26: K29–K41. DOI:10.1016/j.vaccine.2008.06.019.

[14] BHATLA N, DAR L, PATRO A R, et al. Can Human Papillomavirus DNA Testing of Self-Collected Vaginal Samples Compare with Physician-Collected Cervical Samples and Cytology for Cervical Cancer Screening in Developing Countries?[J]. Cancer Epidemiology, 2009, 33(6): 446–450. DOI:10.1016/j.canep.2009.10.013.

[15]SASLOW D, SOLOMON D, LAWSON H W, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2012, 62(3): 147–172. DOI:10.3322/caac.21139.

[16] RAJASEKARAN N, JUNG H S, KIM Y D, et al. Abstract 2115: Effect of small interfering RNA targeting HPV E6/E7 gene on the regulation of TP53/Rb dynamic behaviour in cervical cancer cells[C/OL]//Molecular and Cellular Biology. American Association for Cancer Research, 2015: 2115–2115[2019–11–19]. http://cancerres.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/1538-7445.AM2015-2115. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-2115.

[17] SHI W-J, LIU H, WU D, et al. E6/E7 Proteins Are Potential Markers for the Screening and Diagnosis of Cervical Pre-Cancerous Lesions and Cervical Cancer in a Chinese Population[J]. Oncology Letters, 2017, 14(5): 6251–6258. DOI:10.3892/ol.2017.6932.

[18] FORSLUND O, MIRIAM ELFSTRÖM K, LAMIN H, et al. HPV-MRNA and HPV-DNA Detection in Samples Taken up to Seven Years before Severe Dysplasia of Cervix Uteri: HPV-MRNA and HPV-DNA Detection[J]. International Journal of Cancer, 2019, 144(5): 1073–1081. DOI:10.1002/ijc.31819.

[19] CUZICK J, CADMAN L, MESHER D, et al. Comparing the Performance of Six Human Papillomavirus Tests in a Screening Population[J]. British Journal of Cancer, 2013, 108(4): 908–913. DOI:10.1038/bjc.2013.22.

[20] MEI J, XU S, HAN Y, et al. [Diagnostic implications of atypical squamous cells of unknown significance with abnormal DNA ploidy for early cervical lesions][J]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi = Chinese Journal of Pathology, 2013, 42(12): 829–832.

[21] NGHIEM V T, DAVIES K R, BECK J R, et al . Economic Evaluation of DNA Ploidy Analysis vs Liquid-Based Cytology for Cervical Screening[J]. British Journal of Cancer, 2015, 112(12): 1951–1957. DOI:10.1038/bjc.2015.95.

[22] SUN X R, WANG J, GARNER D, et al. Detection of Cervical Cancer and High Grade Neoplastic Lesions by a Combination of Liquid-Based Sampling Preparation and DNA Measurements Using Automated Image Cytometry[J]. Cellular Oncology: The Official Journal of the International Society for Cellular Oncology, 2005, 27(1): 33–41. DOI:10.1155/2005/981612.

[23] 王金花，宋金维，王建东。人工智能在宫颈癌筛查中的研究进展[J].癌症进展，2019,17（13）：1503-1505.

[24] 齐伟宏，吕秋波，改天姿，等。关于人工智能宫颈癌筛查技术（TS01）的临床研究[J].实用妇科内分泌电子杂志，2019,6（4）：64-66.

[25] 贾红艳。人工智能宫颈癌筛查系统TS01在宫颈病变筛查中应用效果[J].实用妇科内分泌电子杂志，2019,6（31）：157-158.