中药产品生产全过程动态质量控制技术与发展

中药产品生产全过程动态质量控制技术与发展

谯政文

贵阳德昌祥药业有限公司 贵州 贵阳 550201

摘要：中药质量是保证中药临床应用安全有效的前提，中药质量标准化研究更是近年来实现中医药事业可持续发展的重中之重。目前，中药生产全过程的动态质量控制体系已经从单一化学评价向以临床疗效为导向的中药整体质量控制转变，但处方中药品标准仍存一定数量的中药产品质量控制项缺乏或不完善等情况，使其在临床应用中的有效性与安全性难以保障。文章切入化学评价、生物评价、多成分及临床应用等角度对近年来中药质量控制模式及其创新理念进行分析和探讨，基于目前中药复杂体系的整体质量控制建设中存在的问题及实际需求，提出符合中医药特色的中药质量控制体系完善策略，以期为中药质量控制相关研究提供理论依据。

关键字：中药；生产全过程；质量控制；

中图分类号：文献标识码：A12

引言

近年来，中药质量控制模式研究在体系、技术、理念创新等方面发展迅猛，中药标准化事业的重心也逐渐偏向中药临床应用安全有效可控，但目前尚无文章切入临床用药角度总结质量控制模式，对该领域前瞻性创新理念的系统梳理也缺乏报导。基于此，笔者从化学评价、生物评价等角度全面系统分析中药生产全过程质量控制模式，对近年来中药控制理念的最新研究进行系统阐述，提出符合中医药特色的中药质量控制体系完善策略，以期为中药质量、等级、层次规范化拓展思路，有利于保障中药临床应用安全、有效。

1 中药生产全过程动态质量控制评价模式

1.1 基于单一指标成分的质量控制

中药是一个由含量不同的多种成分组成的复杂化学成分聚集体。历版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）质量控制项中主要以单一化学成分为指标进行质量控制和评价，对中药含量丰富或专属性强的指标性成分进行评价也是目前研究中普遍应用的一种方式。利用薄层色谱法（TLC）对龙胆配方颗粒进行定性，并结合高效液相色谱法（HPLC）测定主要成分龙胆苦苷含量，作为质量评价的依据；通过气相色谱法（GC）测定了苏合香中总肉桂酸含量，以肉桂酸肉桂酯为指标进行定性鉴别可有效区分真伪。该模式利用现代分析手段，具有方法相对简便、成本低、易于操作等优点。

1.2 基于生物活性成分的质量控制

中药生物活性成分包括有效成分、毒性成分及其他能影响机体代谢功能的成分。相较于单一的化学评价，将中药化学成分与生物活性相关联的生物评价模式更能体现中药多成分、多靶点的特征。中药质量生物活性测定以药效学试验为基础，合理的试验模型是筛选生物活性成分的有效方式，根据药效学模型的不同，基于生物评价的质量控制模式分为以下两种形式。

1.2.1 基于体内模型筛选的质量控制

体内活性评价以中药在人体代谢过程为前提，通过建立相关动物疾病模型，采用血清药物化学、血浆药物化学、药动学及代谢组学等方法，将中药功效对应的药理活性，通过中药活性成分进行表征，达到质量控制的目的。利用谱效关系与组效关系研究方法，对大黄泻下、抗肿瘤、抗炎及解热功效的活性成分进行辨识，以蒽醌苷和鞣质类成分综合评价大黄的质量。对于中药物质基础清晰的中药，该模式可从药效成分角度进行质量控制，是与临床疗效关联性较强的质控方法。

1.2.2 基于体外模型筛选的质量控制

中药活性测定的体外模型包括离体器官模型、细胞模型及酶活性测定等方法，符合中药生物活性测定操作简便易行、整体环境与试验条件可控、节约成本等原则。体外模型生物评价方法可与化学评价结合对中药质量进行评价，也可与临床疗效相关进行直接评价，但通过受体、酶及相关因子等靶点作用进行活性评价时，适用于一些作用机制明确的中药，且与体内模型相比，临床证据性偏低。

1.3 基于多成分的整体质量控制

多成分中药整体质量控制模式是中药整体观理念的产物，一测多评法、双标多测法、对照提取物法等创新性中药质量控制方法的提出解决了单一指标成分模糊药物整体特征的局限性问题。2020 年版《中国药典》中质量控制项对多成分进行测定的品种已有上百种，中药质量控制模式正逐渐从单一化学指标向多成分整体质量控制模式转变。

中药指纹图谱是国内外公认的中药质量控制方法，我国于 2000 年左右开始将其应用于中药质量评价。中药指纹图谱能够尽可能多的反映中药内在化学成分，宏观表征中药化学信息，具有专属性高、整体性强、稳定性好等特点。目前，中药指纹图谱分析手段丰富，色谱、光谱、波普技术应用广泛，如通过建立姜炭饮片的 HPLC 指纹图谱，对姜炭的 6个主要成分同时进行含量测定评价质量差异；基于气相色谱-质谱联用法（GC-MS）对 15 批平江白术挥发油进行指纹图谱的构建，形成道地药材平江白术的指纹图谱分析方法；通过红外光谱法和紫外光谱法建立陈皮饮片的指纹图谱，以橙皮苷为指标成分评价质量优劣；以核磁共振指纹图谱技术结合化学计量学区分鉴别大花红景天与云南红景天效果显著。

2 中药生产全过程动态质量控制创新理念

2.1 中药质量标志物（Q-Marker）

为促进实现中药全过程质量控制，针对目前中药质量评价模式固定、专属性差、整体控制困难等问题，]提出了 Q-Marker 的概念，即存在于中药材和中药产品（如中药饮片、中药煎剂、中药提取物、中成药制剂）中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质。中药质量标志物理念在 5 年发展时间里，陆续提出了“性-效-物”三元论、五要素、五原则、“点-线-面-体”、“药效组分”关键环节可视化及“化学物质基础-有效性-近红外转换-过程分析技术”等 Q-Marker的研究思路与质量控制方法，对中药质量控制模式的发展产生了巨大影响。

2.2 中药等效成分群

为了进一步阐明中药饮片及其复方这一复杂成分体系的药效物质基础，2014 年提出了中药“等效成分群”的假说，即基于药物治疗某一疾病的药效，从药物整体的化学成分表征出发，筛选潜在的有效成分群，进行定性定量分析及体内外水平药效评价，结合生物信息统计学迭代筛选出可以代替整体宏观药效的化学成分群作为中药及其复方的标示量。围绕“成分-药效-质量”模式，将“等效成分群迭代反馈筛选策略”应用于复方丹参滴丸，针对复方抗心肌缺血作用，筛选出 18个含量明确的化学成分，评价了该成分群在心绞痛细胞模型及大鼠心肌梗死模型的药效活性；在复方丹参滴丸抗炎活性等效成分群的研究上，制备筛选出与原方抗炎效果基本相同的包含原儿茶醛、丹参酚、二氢丹参酮Ⅰ等 6 个成分的集合。中药“等效成分群”将化学成分与药效紧密结合，深入量效关系研究，有效体现了中药“多成分、多靶点”的作用特征，但目前关于“等效成分群”的研究仍处于起步阶段，需要进一步探索

3 结语

中药质量控制现状分析、谱、波谱、仿生技术及生物评价等一系列关键技术的结合，使得中药质量控制研究不断深入，中药 Q-Marker、等级评价、中药等效成分群等创新理念的提出应用推动了中药质量控制体系的发展，基于复杂体系的整体中药质量控制模式进入深层发展空间。但目前仍存在着许多问题，未来随着科学技术的进步以及科研人员的共同努力，探索符合中医药特色的中药质量标准体系成为可能。

参考文献：

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［2］杨蕾． 抗肺癌红参稀有皂苷组分的结构优化及肿瘤靶向二元混合胶束的制备［D］． 镇江: 江苏大学，2018．

［3］贾晓斌，杨冰，封亮，等． 中药药剂学研究前沿: 组分制剂技术基础与关键科学问题［J］． 药学学报，2018，53( 12) :1943-1953．