信迪利单抗致大庖性表皮坏死松解型药疹死亡1例分析

信迪利单抗致大庖性表皮坏死松解型药疹死亡 1例分析

何丹茜

浙江省嘉兴市嘉善县第一人民医院 314000

重症药疹通常指重症多形红斑型(SJS)、大庖性表皮坏死松解型(TEN)及剥脱性皮炎型(ED)药疹等，是较严重的药物反应，其病情急、病势凶、死亡率高，尤其是TEN型。本文报告1例使用信迪利单抗5月余后出现的大庖性表皮坏死松解型药疹，经糖皮质激素、丙种球蛋白、抗组胺、抗感染等治疗后，患者最终仍死亡。

1.病例资料

患者：男，于2021-06-01因“确诊直肠恶性肿瘤肝肺转移2年余，腹胀、眼黄尿黄皮肤黄1周”入院。2018-12-27患者行腹腔镜下低位直肠前切除术，术后病理示中分化腺癌，T3N2aM1。2019-02-18MR示肝内多发转移灶较前进展。遂开始行FOLFIRI+爱必妥行5周期化疗。2019-10-24MR示疾病进展，2019-11-14至2020-06-19共行5次肝肿瘤微波消融。2020.11.23查CT肝内多发转移瘤部分增大，于2020-11-26行TACE术。后于2020-12-26、2021-1-14、2021-2-4、2021-2-25、2021-3-18行5周期信迪利单抗200mg q3w免疫治疗。2021-4-15患者出现上腹胀，眼黄、尿黄、皮肤黄染，偶有皮肤瘙痒，入院后予护肝（多烯磷脂酰胆碱针、甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液），利尿消肿（螺内酯片、呋塞米片）等对症支持治疗。2021-4-30予行PTCD引流。2021-05-10患者自腰腹部出现皮疹，呈暗红色，伴瘙痒，予激素倍他米松针8mg/d抗炎治疗，2021-5-13皮疹蔓延至全身，查体：腰腹部可及泛发的针尖大小红色丘疹，融合成片，无渗出，无破损。请皮肤科会诊，予激素加量至泼尼松40mg/d，另予左西替利嗪口服，卤米松乳膏外用治疗。全身泛发性皮疹逐渐加重，2021-5-16查体：四肢、躯干、头面部可及泛发的融合成片的红色水肿性斑丘疹，腰腹部可见蚕豆至指甲盖大小非张力性水疱，疱壁薄，尼氏征（-），口唇、口腔、会阴部可及溃疡。考虑大庖性表皮坏死松解型药疹。加大激素使用量至甲强龙80mg/d，并予抗生素阿莫西林克拉维酸钾1.2 ivgtt q8h抗感染治疗，随后予丙种球蛋白冲击治疗3d，2021-5-21患者持续高热，颈部、腰背部、口周、眼周皮疹破溃、有渗液，张口困难，无法进食。调整抗生素改予美罗培南1.0 ivgtt q8h抗感染治疗，并予补液及输注白蛋白、血浆补充胶体。2021-5-26患者大面积皮损，破溃伴大量黄色渗液，全身剧痛。2021-06-04全身皮肤触痛明显，全身皮肤大面积剥脱伴黄色渗液，皮肤剥脱处见少许出血，部分结痂，2021-06-05患者死亡。

2.讨论

本案例患者直肠癌多发转移，所用的 ICIs 信迪利单抗注射液是第二款国产PD-1抑制剂。信迪利单抗安全性评价与国内已批准上市的 PD-1 抗体（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）具有一致性，也无意料之外的脱靶引起的安全性问题[1][2]。

PD-1抑制剂通过抑制免疫检查点PD-1/PD-L1通路，激活效应T细胞，在发挥抗肿瘤作用的同时也会出现cirAEs [3]。这些一般是由免疫增强引起的，包括皮 肤、胃肠道、肝脏、内分泌以及其他罕见的炎症反应。皮肤相关的不良反应发生率最高，大多数反应比较轻，严重的不良反应非常罕见。目前，国内外指南主要对斑丘疹、瘙痒、大疱性屁眼和SJS/TEN等cirAEs的处理原则进行描述，但近日发表与JAMA Oncol的系统回顾表明，接受ICIs治疗的患者中，其皮肤毒性的表现远不止于此[4]。

大疱性表皮坏死松解型药疹是药疹中最严重的一型，死亡率约占25％～50％[5]。TEN的临床表现异常显著,起病急骤,全身泛发红斑,皮肤触痛,大片表皮剥裸,或起松弛大疤,表皮分离征阳性,形如大面积烫伤。组织改变显示表皮细胞变性、坏死,表皮不同深度的离解和水疱形成,真皮炎症反应轻微。

Yang等[6]和Chen等[7]对于TEN的回顾性研究表明及时应用足够剂量的糖皮质激素，并且联合静脉注射用人免疫球蛋白治疗好于单用糖皮质激素治疗。联合应用有助于糖皮质激素的快速减量，减少其不良反应，降低本病的死亡率［8］。于本例患者，发病期间存在超过80%皮损，同时存在发热、口腔等粘膜溃疡等，TEN诊断明确。我们在治疗过程中，及时给予糖皮质激素冲击治疗、丙种球蛋白，同时加强补液纠正电解质紊乱、创面护理及对症支持治疗，但患者皮损面积过大，免疫激活，最终死亡，当然，也不排除因未达到足量激素的标准而使得病情未控制。

参考文献：

[1]Shi Y, Su H, Song Y, et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Haematol, 2019, 6(1): e12-e19.

[2]Ansell SM. Sintilimab: another effective immune checkpoint inhibitor in classical Hodgkin lymphoma[J]. Lancet Haematol, 2019, 6(1): e2-e3.

[3]Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2): 158-168.

[4]Nadelmann ER,Yeh JE,Chen ST.Management of Cutaneous Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors:A Systematic Review[published online ahead of print,2021 Oct 28].JAMA Oncol.2021;10.1001/jamaoncol.2021.4318.doi:10.1001/jamaoncol.2021.4318.

[5]吴志华．现代皮肤性病学［M］．广州：广东人民出版社，2000．184- 198．

[6]Yang Y,Xu J,Li F,et al.Combination therapy of intravenous immunoglobulin Andcorticosteroid in the treatment of toxic epdermal necrolysis and stevens-Johnsonsyndrome: a retrospective comparative study in China[J].Int Dermatol,2009,48(10):1122-1128.

[7]Chen J, Wang B, Zeng Y, et al. High-dose intravenousim_munoglobulins in the treatmentof Stevens-Johnson syndromeand toxic epidermal necrolysis in Chinese patients: a retrospective study of 82 cases[J]. Eur J Dermatol,2010,20(6):743-747.

[8]王宝庭,赵晓玲,赵洁.大剂量糖皮质激素联合静脉注射用人免疫球蛋白治愈中毒性表皮坏死松解症2例[J].临床皮肤科杂志,2019,48(3):166-168.