COX-2和IL-6与宫颈癌相关性的研究进展

COX-2和 IL-6与宫颈癌相关性的研究进展

凌惠媛 唐宁 黄盛毅

南宁市妇幼保健院 530012

摘要：宫颈癌是女性常见恶性肿瘤疾病，激素、外部环境污染、饮食、生活作息等均是引发该疾病的相关因素。一般是多种因素作用下由正常宫颈上皮组织发展为上皮内瘤变，随着病情进展恶化为癌症，是导致我国女性死亡的第二大癌性疾病。早期诊断、治疗以及预后评估能在一定程度上控制病情，延长生存周期，也是目前国内外研究重点。多项研究显示环氧合酶-2（COX-2）、白细胞介素6（IL-6）与宫颈癌有紧密联系，有望成为诊断、预后评估的标志物以及治疗靶点。

关键词：环氧合酶-2；白细胞介素6；宫颈癌；表达；癌细胞

宫颈癌是女性生殖器官肿瘤病变中占第一位，而且也是恶性病变的首要原因。宫颈癌的特征是患者具有较高的淋巴转移率，而且具有较强的局部浸润性^[1]。因为受到传统思想的影响，担心影响夫妻生活、婚姻以及生活质量等因素，患者往往存在严重思想负担。因此，探究宫颈癌临床病理特征及预后影响因素具有重要的临床意义。研究显示COX-2、IL-6这两种炎症因子在结肠癌、宫颈癌、前列腺癌等癌性疾病的癌组织中有较高表达，且具有相互作用^[2]。本文对COX-2、IL-6与宫颈癌的相关性以及临场意义进行综述。

1.COX-2和IL-6概述

1.1COX-2概述

COX-2基因由9个内含子和10个外显子组成，位于1号染色体，增强子、启动子含有TATA盒、NF-IL-6、CAT、CRE等多个反应元件。正常情况下，眼、肾除外大多数组织中的COX-2基因并不表达，一旦受到血小板源性生长因子等刺激物刺激才会诱导该基因的表达^[3]。另外，若遇到I-10、糖皮质激素则会抑制该基因表达^[4]。Tomita N^[5]研究发现，COX-2基因会被迅速诱导，为即时性基因，刺激持续30分钟即可测到转录基因，1-2小时达到峰值，4小时后开始下降。正常情况下，COX-2基因表达受限，一旦出现病理变化，便会参与肿瘤的发生。

1.2IL-6概述

IL-6是医学研究中最常见的多功能蛋白质，其基因位于7号染色体，在阑尾、胆囊以及膀胱等组织中广泛表达。IL-6主要由上皮细胞、吞噬细胞、成纤维细胞、T细胞等细胞分泌，主要参与炎性免疫过程。研究显示，IL-6在胃癌、结肠癌、口腔癌等多种癌性疾病的发生和发展中发挥重要作用^[6]。陈思^[7]等研究中对肝癌患者进行研究，发现IL-6可诱导癌细胞中抗肿瘤基因血红素加氧酶-1（HO-1），并通过JAK/STAT3通路促进其在HepG2细胞中表达，但IL-6与这一抗肿瘤基因存在负反馈通道导致癌细胞进展。

2. COX-2和IL-6在宫颈癌组织中的表达

2.1COX-2表达

Izumi D^[8]等研究中选择400份宫颈癌标本作为研究对象，经组织化学染色后发现COX-2表达率为49.5%，且腺癌表达率30.6%明显高于鳞癌表达率18.9%。晚期宫颈癌的COX-2阳性表达率高于早期、晚期。Zhang Z^[9]等研究中对比宫颈癌远处转移者、复发者与未复发者体内COX-2表达水平，结果发现，未复发者COX-2阳性表达率明显低于远处转移者、复发者。治疗失败的主要原因即肿瘤淋巴转移与COX-2表达存在密切联系。黄晶^[10]等研究中对宫颈上皮内瘤样变患者进行术后随访，发现病灶组织与邻近组织的COX-2表达水平较高，且随着病情进展，其基因表达率越来越高，检测这一指标在邻近组织中的表达可作为宫颈上皮内瘤样变预后评估的指标。可见，COX-2在宫颈上皮内瘤样变和宫颈癌中表达水平高，是判断肿瘤发生和发展的重要炎症因子。

2.2IL-6表达

郭乐峰^[11]等研究选择80例宫颈癌患者作为研究对象，研究结果显示病灶中IL-6表达水平明显高于病灶周围组织，尤其是肿瘤直径＞2cm时，IL-6表达水平明显升高。因此可预测肿瘤发展与癌细胞自分泌、旁分泌IL-6有关。赵子龙^[12]等对宫颈上皮内瘤样变患者及宫颈癌患者进行研究，结果发现宫颈癌患者IL-6水平168.45pg/mL明显高于宫颈上皮内瘤样变患者19.88pg/mL。且阴道分泌物中的IL-6水平高于血清水平。这一结果进一步证实癌细胞自分泌是导致IL-6水平升高的主要原因，与肿瘤局部生长有关。化学免疫法是临床检验IL-6表达的主要方式，分别对正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤样变组织以及癌组织进行检验，发生前两者的IL-6表达水平相似，而癌组织中IL-6表达明显升高，术后癌组织IL-6表达阳性患者有72.56%有病灶残留和复发情况，表达阴性患者中仅有11.02%有病灶残留和复发。说明IL-6表达水平高与预后不佳有关。

3.COX-2和IL-6促癌细胞生长机制

3.1COX-2促癌细胞生长机制

癌基因激活与抑癌基因失活是形成肿瘤的主要原因。烟草燃烧产生的苯衍生物可致癌，吸入后会促进口腔黏膜组织中COX-2的表达，另外COX-2抑制剂能明显降低癌变率和致死率。

3.2IL-6促癌细胞生长机制。另外抑癌基因突变可能促进COX-2表达。郑晓霞^[13]等对小鼠采取基因破坏的方式进行研究，破坏肿瘤抑制基因APC突变小鼠的COX-2基因，其息肉体积和数量均明显减少，另外肿瘤抑制基因APC+/-的小鼠丧失第二个等位基因后，COX-2基因开始表达。说明肿瘤抑制基因APC丧失可能导致COX-2基因表达，因此COX-2基因在抑癌基因失活后能直接实现失活基因的相应变化，促进息肉形成、发展，若再加上RAS等其他抑癌基因突变，可能引发癌变。总结以上内容，COX-2可看做参与癌细胞形成和发展的重要中间途经。

有研究显示，COX-2表达与细胞凋亡有关^[14]。李嘉瑶^[15]研究中对结直肠癌患者进行研究，发现COX-2抑制剂作用于HCA-7细胞系后，Par-4上调，进而增加癌细胞对凋亡刺激因子的敏感度。说明Par-4上调有利于COX-2抑制剂更好的发挥其促凋亡作用。

前列腺素、前列环素以及血栓素A2是COX-2促进肿瘤血管生长的三种介导。这些物质能促进血管内皮出芽、扩展，激活表皮因子受体，同时产生血管表皮生长因子，促进血管生成。另外，可通过Akt信号、抗凋亡因子Bcl-2表达抑制其凋亡。研究显示，COX-2在宫颈癌的表达与血管表皮生长因子联系紧密，上调血管表皮生长因子表达可帮助COX-2促进肿瘤血管生成^[16]。

3.2IL-6促癌细胞生长机制

IL-6在宫颈癌细胞系中属于自分泌生长因子，IL-6水平较高时，由于gp80表达限制，也不能参与反应，但若增加可溶性受体，即可恢复IL-6反应。人子宫鳞状癌细胞可产生一定量IL-6，gp80可与其反应，促使单核细胞趋化蛋白-1表达以及STAT3活化，出现抗肿瘤效应。因此gp80表达消失能在一定程度上引起促肿瘤生长。另外，IL-6旁分泌也有相同的作用，主要通过抑制肿瘤坏死因子生成，提高白细胞介素-1受体拮抗剂表达来实现免疫抑制^[17]。

IL-6可诱导癌细胞生长分化，也具有抗凋亡作用。IL-6可诱导B淋巴细胞瘤-2基因、基因表达、激活 PI3-K／AKT和 JAK／STAT3途径发挥其抗凋亡作用^[18]。IL-6、细胞凋亡通路蛋白MCl-1在宫颈癌组织中共同表达，用IL-6治疗，MCl-1在宫颈癌细胞系C33A中的表达能再4-8小时达到峰值。使用IL-6受体抗体或者抗IL-6抗体阻断其自分泌环，能降低MCl-1水平，可见IL-6可调节MCl-1表达，促进宫颈癌发生。

成丽琴^[19]研究中以裸鼠做实验，均对其注射过度表达IL-6宫颈癌细胞系，设置为观察组，观察六周后小鼠情况，对照组肿瘤体积明显小于观察组。过度表达的IL-6宫颈癌细胞系，其癌组织高度血管化，新生血管的因子VEGF-A的转录基因表达增加，两组bFGF、PDGF等血管生成因子以及IL-8表达无明显差异，同转录基因水平变化趋于基本一致。通过抗血管内皮生长因子抗体以阻断其功能，进而抑制血管生成，控制肿瘤生长，说明血管内皮生长因子是IL-6诱导血管生成的重要介质。

4.COX-2抑制剂与IL-6的关系

研究显示，长期服用非甾体类消炎药能降低家族性结肠癌、腺瘤性息肉等疾病的发病率，此类药物为非特异性COX-2抑制剂，因此判断该药物机制与抑制COX活性密切相关^[20]。任春霞^[21]研究中对宫颈癌患者进行研究，结果发现塞莱考昔也可降低90%的发病率，且用药后的不良反应比非甾体类消炎药更低。说明COX-2在宫颈癌发生和发展中有重要作用，而非COX。IL-6水平与宫颈癌发展有密切联系，非甾体类消炎药可降低IL-6浓度，改善恶病质状态。

5. 小结

目前，对于恶性肿瘤癌细胞的转移过程及转移机制缺少统一的观念，通常不同癌细胞存在高度趋化因子受体表达，然而特异性转移器官具有对应趋化因子配体高度表达，肿瘤细胞通过受体及趋化因子的特异性结合力，进而向器官特异性转移^[22]。COX-2、IL-6在宫颈癌中均为高表达，其在细胞凋亡、血管生成等方面有相互作用。COX-2、IL-6可为宫颈癌的早期诊断和靶向治疗提供一定的理论依据，改善患者的生活质量，让患者更好地回归社会，创造更大的社会价值和经济价值，预计能节省患者约 20%的后续治疗费用，切实解决人民群众看病难、看病贵、因病致贫、因病返贫的社会经济问题。

参考文献

[1].申兴勇, 袁平, 刘宝玲,等. 苦参碱注射液对宫颈癌患者化疗的增敏作用及对T细胞亚群、CA125、IL-6的影响[J]. 现代生物医学进展, 2018, 18(1):82-85.

[2].吴丽, 陶光实, 陈亦乐,等. 环氧化酶2抑制剂对宫颈癌 Hela 细胞中 HPV18- E6和 COX -2表达的影响[J]. 现代肿瘤医学, 2016, 7(24):3897-3900.

[3].陈杰, 王莉, 王俊岭,等. siRNA靶向沉默COX-2对宫颈癌细胞VEGF、EGFR表达的影响[J]. 癌症进展, 2018, 16(8):1037-1041.

[4]. 林悦欢, 胡璐萍, 何慧仪,等. Bcl-2,COX-2在宫颈癌新辅助化疗前后的表达及临床意义的研究[J]. 广州医药, 2016, 47(6):6-10.

[5].Tomita N , Mizuno M , Makita C , et al. Propensity Score Analysis of Radical Hysterectomy Versus Definitive Chemoradiation for FIGO Stage IIB Cervical Cancer[J]. International Journal of Gynecological Cancer, 2018, 28(8):1576-1583.

[6].杨文静, 王璐. 血清鳞状细胞癌相关抗原联合IL-6、TGF-β在宫颈癌中的诊断价值及临床意义[J]. 标记免疫分析与临床, 2017, 24(1):77-80.

[7].陈思, 唐艳萍, 曹骥. CDC25A与IL-6在肝癌HepG2细胞中的表达及相互作用研究[J]. 海南医学院学报, 2019, 25(13):6-9+14.

[8].Izumi D , Ishimoto T , Miyake K , et al. CXCL12/CXCR4 activation by cancer-associated fibroblasts promotes integrin β1 clustering and invasiveness in gastric cancer.[J]. International Journal of Cancer, 2016, 138(5):1207-1219.

[9].Zhang Z , Wang J , Li J , et al. MicroRNA-150 promotes cell proliferation, migration, and invasion of cervical cancer through targeting PDCD4[J]. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 2018, 97:511-517.

[10].黄晶, 潘宜云, 周小娟,等. HPV感染对宫颈COX-2表达及血PGE2表达水平的影响[J]. 中国现代医学杂志, 2019, 29(011):36-40.

[11].郭乐峰, 杨治理, 冯素清,等. 晚期宫颈癌患者血清TNF-α、IL-6、VEGF及肿瘤标志物水平与生存时间的相关性分析[J]. 中国医学前沿杂志:电子版, 2016, 8(8):123-126.

[12].赵子龙,周国江,任玉峰, 等.IL-1β、IL-6、IL-17的表达和HPV感染与宫颈癌的相关性研究[J].实用癌症杂志,2017,32(3):358-360.

[13].郑晓霞,孙树兰,苏晋, 等.表皮生长因子受体和环氧合酶-2在宫颈癌中的表达及临床诊断意义[J].国际免疫学杂志,2017,40(2):161-164.

[14]..万爱红, 张连琴, 张华. 宫颈癌患者Foxm1,HIF-1α与COX-2蛋白水平及其临床意义分析[J]. 实验与检验医学, 2020, 38(1):167-170.

[15].李嘉瑶, 华威, 鹿芃恬,等. 结直肠癌中COX-2、bcl-2、CD31的表达与细胞凋亡及血管形成的关系[J]. 哈尔滨医科大学学报, 2017, 051(004):321-325.

[16].罗爱华, 丰大利, 付娟,等. Ⅰ,Ⅱ期宫颈癌组织HIF-1α与COX-2蛋白共表达对预后的影响及机制[J]. 中国现代医学杂志, 2016, 26(16):67-71.

[17].姚文娟, 王凤琴, 于婧,等. IL-6和STAT3在宫颈癌组织中的表达及其与HPV的相关性[J]. 医学临床研究, 2019, 36(4):727-729.

[18].邵丹, 朱峰. 宫颈癌患者血清鳞状细胞癌相关抗原、白细胞介素-6及转化生长因子水平变化及相关性[J]. 国际检验医学杂志, 2018, 8(4):432-434.

[19].成丽琴.葛根素通过调控IL-6相关通路诱导宫颈癌细胞凋亡[J].湖北科技学院学报（医学版）,2020,34(2):96-98,108.

[20].任春霞,马锦琪,吕祝武, 等.IL-6通过活化STAT3/Notch信号促进癌相关成纤维细胞衰老及宫颈癌上皮细胞侵袭与放疗抵抗的机理研究[J].中国癌症杂志,2016,26(12):961-967.

[21].王惠霞,李淑红.宫颈上皮内瘤变与宫颈癌中相关细胞因子的表达及意义[J].西南国防医药,2017,27(3):285-287.

[22].王燕翔, 李彧白, 王丽伶,等. 宫颈癌患者血清IL-6、CA125、SCCA的表达水平及其临床意义[J]. 疑难病杂志, 2019, 18(05):63-66.