小儿肺炎支原体肺炎发病机制的研究进展

小儿肺炎支原体肺炎发病机制的研究进展

蓝芬

广西来宾市忻城县人民医院 546200

[摘要]支原体肺炎(MPP)是由肺炎支原体(MP)感染引起肺部炎症。MPP是儿童最常见的肺炎类型之一,病因尚不清楚。近来,国内外对肺炎支原体的病因学研究主要集中在呼吸道上皮细胞的吸附、MP直接侵袭细胞的破坏以及免疫学水平等。随着MPP病例数逐年增加,MPP研究已成为国内外理论探讨和临床治疗的主题。

[关键词]小儿肺炎支原体；发病机制；研究进展

儿童支原体肺炎(MPP）是儿童常见的肺炎,MP感染见于各年龄组小儿,且其发病年龄有低龄化趋势,尤其是学龄期及学龄前期儿童MP肺炎发生率较高,婴幼儿MP肺炎也占一定的比例。这种疾病通常通过呼吸道飞沫传播^[1]。具体病因肺炎支原体侵入呼吸道黏膜后,吸附于黏膜上皮细胞表面,在其表面繁殖,释放毒素损伤上皮细胞、黏膜功能障碍、儿童慢性咳嗽等有关^[2]。鉴于儿童支原体肺炎的具体病因,临床研究主要集中在炎症的病因和治疗上。

1小儿肺炎支原体肺炎发病机制研究

1.1肺炎支原体(MP）入侵

在以前的研究中,MP被认为是细胞外病原体^[3]。然而,在最近的研究中,有可能支原体的特定微生物菌株也进入宿主细胞,并且MP附着在宿主细胞表面,过氧化氢释放病原体破坏宿主细胞^[4]。但这一观点需要进一步的研究来调查MPP和MP入侵之间的关系^[5]。

1.2肺炎支原体直接造成细胞损伤

1.2.1细胞毒性损伤

虽然一直认为MP不能分泌细胞毒素,通过实验发现MPN372是一种与MP相关的致病因子,其N端蛋白具有ADP-胺核糖基化酸序列是百日咳毒素的S1亚基,可导致广泛的真空变性导致哺乳动物细胞死亡,进而导致类似尾骨的临床症状^[6]。研究人员还在MPP患者的血清中发现了大量的MPN372,表明MPN372可以在体内合成并且具有强表位。MPN372不仅直接损伤细胞毒素,而且在MP与肺表面活性剂相关蛋白(SP-A）的粘附中也发挥着重要作用^[7]。除了直接与上层结构宿主细胞结合外,MPN372还成功穿过宿主屏障并靶向其与SP-A受体(肺泡巨噬细胞、II型肺泡上皮细胞和肺内外组织细胞）的相互作用,形成菌落^[8]。Kannan用低剂量胰蛋白酶处理MP可使MP与SP-A的结合降低80%-90%,而用甘露糖预处理不影响MP与SP-A的结合,表明MP是其中之一的蛋白质。参与这一过程,后来被质谱鉴定,命名为MPN327^[9]。

1.2.2诱导细胞凋亡

MP诱导的细胞凋亡与细胞膜中的脂质相关膜蛋白(LAMP)相关。Baeksu等人从MP提取的LAMP中分离出一种诱导人单核细胞核因子XB活化的脂蛋白,是ATP酶的一个亚基,可与细胞表面的Toll样受体('TLR)1、2、6结合并诱导炎症反应^[10]。研究人员还发现TLR2和6不仅可以诱导炎症,还可以激活核因子XB,诱导淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞的凋亡,导致LAMP可以通过TLR2和6刺激人体免疫细胞凋亡并降低宿主抵抗力的假设^[11]。

1.3MP的免疫学机制

1.3.1体液免疫

MP感染可特异性产生IgM和IgG^[12]。一般来说,特异性IgM在MP感染1周后开始出现,3-4周后浓度达到最大值,2-4个月后逐渐降低并消失。人类MP感染后大约20天,开始出现特异性IgG^[13]。一般认为IgG效价比IgM高4倍,或者IgG效价高于1:16。与正常儿童相比,先天性低丙种球蛋白血症患儿更易感染MP,病情持续存在,可引起关节痛、皮损、肾炎等肺外症状,充分说明完全体液免疫的重要性^[14]。一般认为,MP感染后产生的体液免疫是由于糖脂抗原所致糖脂抗原可以激活和增殖人B细胞形成抗体。抗体分为非特异性抗体和特异性抗体两种,后者可以促进愈合,防止复发^[15]。因此,身体正常的体液免疫反应异常增强后,也可能导致疾病,气道的慢性炎症可刺激气道壁和内层小血管的增殖和重组。研究人员发现,由B细胞和B1细胞介导的体液免疫在MP感染过程中起重要作用^[16]。与正常大鼠相比,长时间暴露于磁场显著降低了缺乏B细胞的小鼠气管壁中血管、淋巴管和上皮细胞的增殖和修复^[17]。此外,HARJACEK等发现,沉积在呼吸道表面的免疫复合物是引起慢性MP炎症的重要因素。将MP免疫血清注射到B细胞缺陷小鼠体内,可引起气道黏膜病理性血管增生,与小鼠一样,但小鼠白细胞功能丧失,可使小鼠免疫系统产生免疫复合体,缺乏反应会阻止血管修复^[18]。当MP感染身体时,会刺激B细胞产生MP-MPIgM和IgG。由于MP表面的特异性抗原物质与人体细胞的特定成分相似,因此参与自身抗体的产生和交叉反应、循环免疫复合物和C3a补体的形成、C5a、C3b的各种激活等。大量白细胞侵入机体患处,破坏根状体释放水解酶,引起组织器官的各种病变,引起与机体相关的临床症状

^[19]。此外,由于在此过程中使用了大量的添加剂,因此在感染MP后,体内的添加剂水平会降低^[20]。STELMACH等人的实验证实,与正常对照组相比,年轻MPP外周血中IgA、IgM和IgG的水平显著升高。研究人员还发现患有UTI的儿童会出现I型过敏反应,显著增加IgE水平并导致哮喘发作。可以得出结论,体液免疫参与了MPP的发病过程^[21]。

1.3.2细胞免疫

在感染MP后,T细胞免疫也发挥着重要作用。Lee等[14]发现,在存在细胞免疫缺陷动物的情况下,例如胸腺切除术和放疗后,感染MP后肺组织损伤程度低于正常动物^[22]。在MP感染的动物中,显微病理结果显示支气管和动脉周围细胞中的淋巴细胞浸润,尤其是CD+4T淋巴细胞,这表明身体的淋巴细胞在感染MP后继续显性免疫反应(对应于自身免疫反应）^[23]。PD蛋白抗原是细胞免疫的早期因子,被广泛认为在PD的发病机制中起重要作用^[24]。T淋巴细胞根据表面标记和生物学功能的不同可分为不同的亚群,如CD+4T淋巴细胞和CD+8T淋巴细胞。CD+4T细胞通过分泌细胞因子和表达的表面分子来控制免疫网络中其他细胞的生物活性,在免疫反应的起始、最终表达和强度中起重要作用。由于CD+8T淋巴细胞的主要功能是直接破坏靶抗原,故又称细胞毒T淋巴细胞,CD+4T淋巴细胞和CD+8T淋巴细胞是机体重要的免疫细胞^[25]。在正常情况下,这两种关系处于动态平衡状态,维持机体细胞免疫和体液免疫功能的稳定,有助于机体正常的免疫反应过程,在免疫稳态中发挥重要作用。当某些病理因素导致CD+4/CD+8失衡时,就会引起疾病^[26]。在Radicic等人的实验中,MPP患儿血清CD+8阳性细胞指数显著升高,血清CD+4阳性细胞指数显著降低,CD+显著降低。这种现象在重症尿路感染患儿中尤为明显,说明尿路感染患儿有细胞免疫功能障碍。Th细胞根据其功能可分为Th1和Th2^[27]。前者可产生促炎细胞因子如IFN-γ、IL-12和IL-2,并可通过杀死炎症细胞和介导细胞免疫反应来增强细胞毒作用。后者可分泌IL-4,而IL-10和IL-2可促进-5B淋巴细胞等抗炎细胞因子产生抗体,从而介导体液免疫反应。在静止状态下,Th1/Th2比值也处于动态平衡。当涉及病理因素时,它们之间关系的不平衡会导致相关的病理参与。MP感染后Th1或Th2是否发生变化尚无定论^[29]。KOH等人发现感染PD的儿童BLAF中IL-4和IFN-γ显著增加,表明Th2是一种有效的显性细胞因子反应。IL-4/IFN-γ的比率没有变化,这表明这可能表明MP感染后体内IgE水平的增加。然而,KANG等人]在研究PDPR患儿支气管肺泡灌洗液时发现,PDPR组IL-4和IFN-γ水平明显高于对照组,但IL-4/比值明显升高。由于IFNγ没有显著变化,因此尚无法预测Th2反应占主导地位^[30]。ROMERO-ROJA等发现BALB/c小鼠在MP感染后IFN-γ和IL4水平增加,但IFN-γ水平在感染后15天增加,IL-4水平增加,表达水平在第38天增加,表明在MP感染后Th1/Th2免疫调节不成比例,并且存在从Th1主导的细胞免疫反应到Th2主导的细胞免疫反应的转变^[31]。

2MPP的临床治疗实践研究

MPP的临床治疗主要涉及两个方面：MPP的症状和药理学用途。首先,MPP患儿肺部影像学改变最明显的临床体征是：①支气管肺炎;②间质性肺炎;③均匀一致的大片状阴影类似大叶性肺炎改变^[32];④肺门阴影增浓。这些改变并不是一成不变的,可相互转化,有时一个部位消散,而另一部位又出现新的病变,称之为游走性浸润;有些部位呈薄薄的云雾状浸润影,部分患儿还伴有胸腔积液。所谓X线改变明显而体征较轻是其又一特点^[33]。

其次,由于MP缺乏细胞壁的结构特性,临床治疗MP感染主要选择抑制或影响蛋白质和核酸合成的药物,如大环内酯类、四环素类和氨基糖苷类。儿童正处于快速成长和发展的时期,一些抗生素的使用,如四环素类和氨基糖苷类等,会在人体内引起副作用和毒性反应,因此这些药物的使用相对有限^[34]。大环内酯类药物是目前治疗MPP的首选药物,目前临床上阿奇霉素为首选药物,具有良好的依从性和耐受性,已被用作儿童MP感染的临床治疗首选。此外,红霉素也可使用。但重症支原体肺炎患儿可能对其使用的药物产生耐药性,疗效较差,并有混合感染、持续发热和重症临床症状。抗生素的选择应综合考虑病因、机制和脓血症^[35]。研究表明,红霉素和阿奇霉素在治疗发热儿童MP肺炎方面没有差异。由于膀胱充血患儿血液中红霉素的有效浓度明显高于阿奇霉素,因此前者比后者更有效,膀胱充血时选择红霉素的理由大于阿奇霉素^[36]。

3结语

现代对儿童支原体肺炎病因的研究正在逐步深入并取得巨大成功。目前,细胞因子对儿童支原体肺炎发生及发病机制的影响尚不清楚。虽然动态监测细胞因子变化可用于评估儿童肺炎的严重程度,但对治疗具有一定的指示价值。

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