头孢曲松-舒巴坦复方制剂体外药动学/药效学分析

头孢曲松-舒巴坦复方制剂体外药动学/药效学分析

李晨

黑河市第一人民医院  164300

【摘要】目的 借助PK与PD研究，对头孢曲松-舒巴坦对产超光谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌的作用特点进行分析。方法 以建立体外模型的方式对头孢曲松舒巴坦的人体单剂静脉注射、头孢哌酮以及头孢哌酮舒巴坦的人体单剂静脉注射药动学过程进行模拟，对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌的药效学特征进行对比。结果 头孢曲松舒巴坦杀菌效果最为明显，三种复方模型杀菌活性差别小，六小时时杀菌效果最好。（P＜0.05）结论 头孢曲松与舒巴坦复方制剂能够对大肠杆菌进行协同抗菌，不过非同步消除协同作用不明显，协同抗菌效果基础差。

【关键词】药动学；药效学；头孢曲松；舒巴坦；体外模型

[Abstract] Objective To study the hyperspectral properties of ceftriaxone sulbactam by PK and PD β The functional characteristics of lactamases in Enterobacteriaceae were analyzed. Methods the pharmacokinetics of ceftriaxone sulbactam, cefoperazone and cefoperazone sulbactam were simulated by establishing an in vitro model, and the pharmacodynamic characteristics of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli were compared. Results ceftriaxone sulbactam had the most obvious bactericidal effect. There was little difference in bactericidal activity among the three compound models, and the bactericidal effect was the best in six hours. (P < 0.05) conclusion the compound preparation of ceftriaxone and sulbactam can synergistically inhibit Escherichia coli, but the synergistic effect of asynchronous elimination is not obvious, and the basis of synergetic antibacterial effect is poor.

[Key words] pharmacokinetics; Pharmacodynamics; cefatriaxone; Sulbactam; In vitro model

当前第三代头孢菌素已经成为临床上最常见的一类抗生素，不过有研究显示当前三代头孢也出现了一定的耐药性，对三代头孢菌素的临床应用价值造成很大影响【1】。为减少这种耐药性，第三代头孢菌素与β内酰胺酶抑制复方药物的开发已经成为药物研究重点【2】。头孢曲松是一种药动力学较为理想的药物，β内酰胺酶抑制剂复方头孢曲松一旦成功，三代头孢将继续发挥高效抗菌作用，由此可见该复方制剂药动学与药理学研究的重要性【3】。基于此，本院借助药动学与药效学模型的建立对头孢曲松和舒巴坦的组合进行研究。

1 资料和方法

1.1一般资料

研究所用药品：纯度为83.8%的头孢曲松、纯度为89.2%的舒巴坦标准品、纯度为96.5%的头孢哌酮、效价为91.09%的头孢噻肟钠、效价为95.3%的克拉维酸。试验菌株：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌1、大肠埃希菌2、质控菌大肠埃希菌ATCC。

1.2方法

1.2.1 最低抑菌浓度的测定以及产酶情况的确定

最低抑菌浓度的测定方法为琼脂平皿二倍稀释法，测定浓度范围为256~0.016mg/L。

1.2.2 建立体外药动力学模型

（1）模型的构建：中央室用250ml的锥形瓶来进行。将锥形瓶放在孵箱内，孵箱的温度设置为37摄氏度。借助磁力搅拌器促使溶液更加均一。设置好与锥形瓶相连的输出通道与输入通道，用蠕动泵将新鲜培养液放入到锥形瓶内，与此同时，将废液泵出。借助人体药动力学曲线促使达到模拟药物二室消除的目的。中央室另设取样处，设定的时间取样测定培养液内药物浓度和菌落计数，在中央室留出道管口的地方加装过滤膜以避免细菌通过。

（2）药动力学模型模拟

借助上述模型系统对静脉单次给药二室代模型进行模拟。

（3）药物浓度测定

药物浓度测定的方法为微生物发法，借助该方法对头孢曲松以及头孢哌酮的浓度进行测定，将大肠埃希菌ATCC作为标准菌，通过系统稀释抗菌药物获得对标准菌株抑菌圈，制定好标准曲线，并对药物抑菌圈进行测定，结合标准曲线得到药物浓度。

1.2.3 药力学与药效学研究

对细菌经过平皿专活，随后将单个菌落接种到MH汤中，将MH汤放在孵箱中。通过摇床培养18个消失的时候得到0.25ml的菌液，按照上述模拟药代情况加入药物与输注培养基，注入药物后，分别在半小小时、一个小时、两个小时、四个小时、六个小时、八个小时、十个小时以及十二个小时后对样本菌落进行计数统计。每种模型都要模拟三次。

观察组患者接受精细化护理干预。

1.3 指标观察

对实验室菌株药敏实验结果进行观察。

1.4 统计学分析

以SPSS20.0统计学软件分析数据，均数±平方差表示计量资料，组间比较使用t检验，率表示计数资料，x²检验组间比较，存在明显差异时，具有统计学意义（P＜0.05）。

2结果

对实验室菌株药敏试验结果详见表1：

表1实验室菌株药敏试验结果（n,%）

3讨论

头孢菌素是当前临床上最常见的抗生素，已经出了第三代，长期以来我国临床上存在抗生素使用不合理的情况，盲目的对抗生素进行应用使得细菌对抗生素产生了越来越强的耐药性，耐药性的出现使得原本抗菌作用良好的三代头孢无法实现理想的抗菌效果，如果不针对三代头孢药物的耐药性问题进行解决，有可能会存在更多的因感染而死亡的患者【4】。

从理论上来讲，借助β内酰胺酶抑制剂复方剂能够对临床感染耐药性问题进行解决，不过要想真正实现这一作用，必须要确保复方制剂是科学的，为此在对β内酰胺酶抑制剂复方药物进行开发的过程中，要注意考虑抗菌谱与抗菌活性的问题、复方制剂之间相互作用的问题、复方制剂分组间体内过程一致性以及药力学与药效学配比关系的问题【5】。从复方制剂的药力学与药效学角度来看，需要做好两者浓度控制工作。

本次研究借助体外模型证明，头孢曲松与舒巴坦的药方组成必须要控制好两者之间的浓度配比的合理性以及一致性。因本次研究中使用的试验菌株数量有限，因此本次研究结果作为复方药物开发的理论依据尚缺少科学性，实验过程中没有实现体外模拟复方制剂体内过程变化的完全性，因此只能作为初步研究结果，为确保复方药物开放科学性，仍需要进行更为广泛的体外PK与PD研究。

【参考文献】 
　　[1]陈怡，邓宏伟. 头孢曲松与头孢克肟序贯治疗下呼吸道感染的临床疗效及安全性研究[J]. 中国医药指南，2012，28（6）：16-17. 
　　[2]罗勇飞. 头孢曲松与头孢克肟序贯治疗下呼吸道感染临床疗效分析[J]. 当代医学，2012，36（4）：142-143.

[3]田磊，孙自镛，陈中举，等.下呼吸道感染常见病原菌分布及耐药性[J].医药导报，2015，34（8）：1094-1099. 
　　[4]陈碧，陈伟强，缪立串.序贯疗法治疗成人下呼吸道细菌感染疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2015，24（18）：2011-2013. 
　　[5]余晖.头孢曲松钠与头孢克肟胶囊序贯治疗成人下呼吸道感染 42 例效果观察[J].湖北科技学院学报（医学版），2014，28（3）：210-212.