泛昔洛韦颗粒干燥失重方法学研究

 泛昔洛韦颗粒干燥失重方法学研究

魏飘飘  ,杨展伟  ,李成元  ,沈惠鑫  ,丁晶  ,李乐枫  ,倪萌

武汉人福药业有限责任公司  湖北 武汉 430000

摘要：目的：研究泛昔洛韦颗粒干燥失重方法学，探索出适合乳糖含量较高的泛昔洛韦颗粒的干燥失重的实验方案，研究不同干燥剂对泛昔洛韦颗粒干燥失重的影响，建立一种准确度高、重复性好的检验方法。方法：分别使用硅胶、无水氯化钙、五氧化二磷为干燥剂，在减压干燥器中，于80 ℃下将泛昔洛韦颗粒干燥至恒重。比较使用这3种干燥剂时泛昔洛韦颗粒干燥失重结果，并与费休氏法测定的样品水分含量进行比较。结果：使用硅胶、无水氯化钙、五氧化二磷为干燥剂测得的泛昔洛韦颗粒干燥失重分别为0.17%、2.04%和2.61%。利用费休氏法测定样品中水分含量为2.6%，与使用五氧化二磷为干燥剂测得的干燥失重结果一致。五氧化二磷作为干燥剂测得的干燥失重结果主要为样品中结晶水和游离水的减失重量。使用无水氯化钙为干燥剂的结果比五氧化二磷的较低，其干燥失重结果主要为样品中部分结晶水和游离水的减失重量；使用硅胶为干燥剂测定的干燥失重结果最低，只有0.17%，主要为样品中的游离水。结论：使用五氧化二磷和无水氯化钙为干燥剂测得的干燥失重结果都主要是乳糖中结晶水的减失重量，而使用硅胶为干燥剂不但能够克服乳糖中结晶水的影响，还能克服因结晶水导致的不易达到恒重的问题。使用硅胶作为干燥剂的检测方法耐用性较好，准确度高，重复性好，能够轻松达到质量控制的目的。

关键词：泛昔洛韦颗粒；干燥失重；乳糖；游离水；干燥剂

Methodological study on loss on drying of Famciclovir Granules

WEI Piaopiao, YANG Zhanwei, LI Chengyuan, SHEN Huixin, SHENG Bei,

CHEN Xiaojiao, NI Meng

(Wuhan Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd. Wuhan 430000, China)

Abstract  Objective: This work is aim to the study of loss on drying of Famciclovir Granules, to

explore an experimental program suitable for Famciclovir Granules with high content of glucose, and to study the effect of different desiccants on loss on drying of Famciclovir, finally establish a method with high accuracy and good reproducibility. Methods: Famciclovir Granules were dried to constant weight in a vacuum desiccator at 80°C with silica gel, anhydrous calcium chloride, and phosphorus pentoxide as desiccants, respectively. The results of loss on drying with these three desiccants were compared, and they were compared with moisture content measured by the Fisher’s method. Results: The loss on drying of Famciclovir Granules with a desiccant of silica gel, anhydrous calcium chloride, and phosphorus pentoxide were 0.17%, 2.04% and 2.61%, respectively. The moisture content in the sample measured by Fisher's method is 2.6%, which is consistent with the loss on drying measured with phosphorus pentoxide as the desiccant. The loss of drying measured with phosphorus pentoxide as a desiccant is mainly the weight loss of crystal water and free water in the sample. The result with anhydrous calcium chloride as the desiccant is lower than that of phosphorus pentoxide, and the loss on drying is mainly the weight loss of part of the crystal water and free water in the sample; the loss on drying measured using silica gel as the desiccant is the lowest, as low as 0.17%.

Conclusions: The weight loss on drying measured using phosphorus pentoxide and anhydrous calcium chloride as desiccants are mainly the weight loss of crystal water in lactose, while using silica gel as a desiccant is able to eliminate the influence of crystal water in lactose. Besides, it can also overcome the difficulty in reaching constant weight because of crystal water. In addition, the detection method using silica gel as the desiccant has advantages, such as good durability, high accuracy, and good repeatability. With this detection method, the purpose of quality control can be easily achieved.

Keywords: Famciclovir Granules; loss on drying; lactose; free water; desiccant

泛昔洛韦是抗病毒类药物中的一种，主要用于带状疱疹和原发性生殖器疱的治疗[1-3]。由于其生物利用度好、作用时间长，以及耐药性小[4-6]，近年来在国内外医药市场上较为活跃。泛昔洛韦具有多种口服固体剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂。其中泛昔洛韦颗粒具有溶解快和吸收快的优势，被诸多国内外制药厂商和患者所青睐。

在颗粒剂的质量标准中，干燥失重是一项控制质量的重要检查项目。《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2020年版颗粒剂【干燥失重】项下要求[7]：“除另有规定外，化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法（通则0831）测定，于105 ℃干燥（含糖颗粒应在80 ℃减压干燥）至恒重，减失重量不得超过2.0%。”药品的干燥失重减失的组分主要为待测药品在规定条件下失去的组分，也包括其他可挥发性物质如溶剂化成分或残留溶剂等[8]。泛昔洛韦颗粒中常添加有较高含量的乳糖作为填充剂和矫味剂。乳糖分子式为C12H22O11·H2O，含有一个结晶水。在常规干燥失重测试中易逐步完全丢失结晶水，导致测试时难以恒重[9]，并且最终减失重量超过2.0%。药品中的水分可分为结晶水和游离水，颗粒剂检测干燥失重项目的目的在于控制游离水和挥发性物质，检测方法也是针对游离水而定[10]。结晶水是分子内成分，只要结合稳定，不会对药物成分的改变及制剂的霉变起作用[9]。因此，泛昔洛韦干燥失重项目的测定应考虑到原辅料中结晶水的影响，选择合适的检验方法。

目前关于干燥失重项目的测定有许多研究，然而，大部分文章是针对干燥温度对结果的影响进行研究[11-13]。我们推测干燥失重项目中，干燥剂的使用对检验结果有显著影响，因此本文围绕干燥剂的选择来开展泛昔洛韦颗粒方法学研究。《中国药典》中干燥失重项目下干燥器中常用的干燥剂为五氧化二磷、无水氯化钙或硅胶，恒温减压干燥器中常用的干燥剂为五氧化二磷。本文的研究目的是通过比较这3种不同类型的干燥剂，探索出适合乳糖含量较高的泛昔洛韦颗粒的干燥失重的实验方案，建立一种准确度高，重复性好的检验方法。这对于泛昔洛韦颗粒的质量控制和用药安全具有重要意义。

1 仪器与材料

梅特勒-托利多仪器有限公司（上海）MS205DU电子分析天平；上海森信实验仪器有限公司DZG-6020D减压干燥箱；瑞士万通公司915.KF水分测定仪。

五氧化二磷、硅胶、氯化钙均为分析纯（国药集团化学试剂有限公司）。实验用水为纯化水，泛昔洛韦颗粒为市售。

2方法与结果

2.1测定干燥失重项目的实验步骤

将扁形称量瓶置于减压干燥器中，在80 ℃下使用特定干燥剂，干燥至恒重。待冷却至室温后，精密称定其重量W1。称取混合均匀的供试品约1g，精密称定其重量W2，置于称量瓶中。在同样条件下干燥至恒重，冷却至室温后精密称定其重量W3。依照《中国药典》规定计算出样品干燥失重结果。

2.2 干燥剂的选择

选取《中国药典》中规定的三种干燥剂：硅胶、无水氯化钙、五氧化二磷为干燥剂，测定了不同干燥剂对同一批次泛昔洛韦颗粒干燥失重结果的影响，每种干燥剂同时做两份平行实验。实验结果见表1，使用这三种干燥剂测得的泛昔洛韦颗粒平均干燥失重分别为0.17%、2.04%和2.61%。利用费休氏法测定样品水分含量为2.6%，与五氧化二磷作为干燥剂检测干燥失重的结果一致，说明五氧化二磷作为干燥剂进行减压干燥测得的干燥失重结果主要为样品中结晶水和游离水的减失重量。使用无水氯化钙得到的结果与五氧化二磷相比较低，其干燥失重结果主要为样品中游离水和部分结晶水的减失重量，在实验过程中存在难以恒重的问题；使用硅胶为干燥剂测定的干燥失重结果最低，只有0.17%。这些实验现象说明，与五氧化二磷和无水氯化钙相比，使用硅胶为干燥剂能够克服乳糖中结晶水对泛昔洛韦颗粒干燥失重结果的影响。

表1 不同干燥剂对泛昔洛韦颗粒干燥失重结果的影响。

Tab. 1 Effect of different desiccants on loss on drying of Famciclovir Granules

此外，《中国药典》在2010年版第一增补本中对乳糖干燥失重标准进行了订正，干燥剂规定使用硅胶；《中国药典》2015年版四部中“乳糖”【干燥失重】检验方法选用硅胶作为干燥剂的方法，具体为“取本品，置硅胶干燥器内在80 ℃减压干燥至恒重，减失重量不得过1.0% (通则0831)。”综上，我们选择硅胶为泛昔洛韦颗粒干燥失重检测的干燥剂。

2.3方法确认

2.3.1 重复性  以硅胶为干燥剂，考察了泛昔洛韦颗粒干燥失重测定方法的重复性。重复6次实验，得到的结果平均值为0.17%，相对标准偏差RSD为2.6%，小于3.0%。说明本方法精密度高，重复性好。

表2 硅胶为干燥剂时,泛昔洛韦颗粒干燥失重测定方法的重复性。

Tab. 2 Repeatability of the detection of loss on drying of Famciclovir Granules using silica gel as desiccant.

2.3.2准确度  称取1.0 g泛昔洛韦颗粒，置于称量瓶内。在80 ℃下，以硅胶为干燥剂，减压干燥至恒重。记录恒重重量W4。之后分别加入样品重量的1.5%、2.0%、2.5%（约15mg、20mg、25mg）纯化水，记录纯化水质量W5。在相同条件下减压干燥至恒重，记录恒重重量W6。每组实验重复三次，根据公式1计算纯化水干燥失重回收率=（W6-W4）/W5。加入纯化水比例为1.5%、2.0%、2.5%的平均回收率分别为100.4%、97.3%、97.7%，RSD分别为1.4%、0.8%、0.5%。试验的回收率在97.21%~102.0%范围内，表明本方法具有较高的准确度。

表3 硅胶为干燥剂时泛昔洛韦颗粒干燥失重测定方法的准确度。

Tab. 3 Accuracy of the detection of loss on drying of Famciclovir Granules using silica gel as desiccant.

3 讨论

使用五氧化二磷和无水氯化钙作为干燥剂检测干燥失重的结果均高于使用硅胶作为干燥剂的检测结果，且难以恒重；成品中使用五氧化二磷作为干燥剂检测干燥失重的结果和费休氏法水分检测结果基本一致；使用硅胶作为干燥剂检测泛昔洛韦颗粒中的干燥失重耐用性较好、准确度和重复性均符合规定。

总之，在泛昔洛韦颗粒【干燥失重】检验项目下，使用硅胶为干燥剂，既可以检出游离水和挥发性物质，又可以克服使用五氧化二磷为干燥剂而导致不易恒重的缺点，达到质量控制的目的。此方法耐用性较好、准确度和重复性均符合规定，可对其他使用乳糖等含有结晶水物质为辅料的药品的干燥失重测定具有参考意义。

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