肿瘤生长发展的近场动力学研究

肿瘤生长发展的近场动力学研究

张晗1，张烨1，孔萍萍1，李清1，陈永康1，巴颖2，*

华北理工大学理学院，河北唐山，063210

1，*华北理工大学建筑工程学院，河北唐山，063210

2，摘要：肿瘤发展的数值模拟研究肿瘤诊疗的重要手段。肿瘤细胞之间以及肿瘤与周围环境之间存在着复杂的力学相互作用，或促进或抑制肿瘤的发展。因此，从力学角度研究肿瘤的数值模拟是合理的出发点，有可能将在细胞和组织尺度上进行的观察结果联系起来。使用细胞尺度模型，每个细胞都可以被视为一个离散的实体，而组织尺度模型通常将肿瘤表示为一个连续体。虽然离散方法通常能够对细胞行为进行更具机械性和生物驱动的描述，但它在组织尺度上往往是难以计算的。本文基于非局部理论下的近场动力学框架，提出了肿瘤细胞规模变化的理论模型，考虑了细胞体积的发展变化和细胞分裂，通过随机的分裂角可以实现肿瘤形状的多样化模拟，在细胞尺度和组织尺度建立了联系。

关键词：近场动力学，肿瘤发展，形态发育，细胞分裂

1. 引言

肿瘤特别是恶性肿瘤是当今世界危害人类生命健康的主要疾病之一，与心脑血管疾病一起长期位居病死率前两位。肿瘤在生长和发展的过程中会产生复杂的力学问题，比如力会挤压血管和淋巴管，阻止灌注系统从而导致组织缺氧而出现严重的并发症，尤其多见颅神经麻痹，这给临床手术带来巨大风险。研究表明，当这些力作用在肿瘤细胞上，会导致肿瘤细胞更易于侵略和转移。同时，高渗透性的血管与血管内压力导致了肿瘤区域液体压力持续增高使得化学药物难以通过扩散方式到达病灶区域。此外，血液流动导致的剪切应力会改变肿瘤以及宿主细胞的生理特性。综上所诉，研究肿瘤对力学微环境的响应有助于肿瘤诊疗手段的改进与创新。

目前研究肿瘤生长的数学模型主要包含连续型模型、离散型模型，以及混合模型。连续性模型侧重于研究肿瘤区域的各种化学浓度场、肿瘤细胞密度，以及对肿瘤生长范围速度进行分析。连续性模型通常利用连续性方程，以及等效热力学膨胀理论来研究肿瘤生长的问题。其缺点在于连续性方程无法考虑细胞尺度中细胞的相关生长特性，诸如微环境中压力，化学因子对肿瘤细胞生长分裂速度的影响，同时连续性模型也无法考虑亚细胞层面信号传导通路对肿瘤细胞分裂周期的影响[1]。离散型模型通常建立在细胞层面上，以细胞为基本单元可以考虑细胞的生理特性。由于要考虑每个细胞的生理特性，通常离散型模型的计算量会异常的大，纳入分析的细胞数量很有限，导致离散模型无法分析细胞层面的生长特性对组织产生的影响[2]。因此有研究提出了连续离散模型这类混合模型，通常混合型模型中将肿瘤中活跃的外围区域离散化，同时将肿瘤内部的静息区域和坏死区域，以及外围的宿主组织视为连续性模型，通过这种混合建模方法来试图解决上面两种方法的缺陷[3]。

近场动力学是近年新发展的一种数值计算方法[4]，起初是为了解决模拟裂纹扩展及分叉问题中的数学和物理上的不连续问题，用积分方程来代替了用偏微分方程来表示的连续介质力学行为，而将连续和不连续介质进行了统一。由于此方法模拟的高效性，被广泛用于诸多领域，如冲击爆破、舰艇破冰、焊接、切削、复合材料、非牛顿流体、碳纳米管薄膜压电效应等。Lejeune和Linder[5,6]将近场动力学理论和计算方法用于肿瘤生长和死亡的数值模拟进行了初步尝试。肿瘤细胞增长过程中肿瘤细胞分裂与肿瘤组织形状之间的联系未能建立，本文将针对这一问题进一步发展肿瘤细胞增殖和死亡的近场动力学模拟。

2. 生物材料近场动力学本构方程

从本质上说，近场动力学是一种非局部理论，即在一定范围内非相邻点之间的相互作用也计入在内。近场动力学，是以积分方程代替偏微分方程表示的一类非局部理论方法，肿瘤细胞的受力、变形和演化不仅与相邻细胞之间的相互作用有关，还与一定范围内其他细胞组成的“微环境”有关，而这些关系均体现在细胞与细胞之间的相互作用上，因此本构关系就体现了细胞尺度上肿瘤细胞与环境的交互作用关系。

2.1 近场动力学基本方程

近场动力学框架内，任意点在时刻受到其他点施加的合力（密度）：

       （1）

其中称作力函数（也就是键力，键力其实是力密度的密度）。

近场动力学框架内积分形式的动力学方程可依据牛顿第三定律写为

                     （2）

作为典型的生物生长建模，我们主要考虑它的准静态响应，即在没有惯性力和体积力的情况下，任意点保持线性动守恒衡，表达式可以写为

              （3）

用此式来描述肿瘤细胞之间的相互作用力。

2.2 生物体积变化

将生长参数引入本构方程中，肿瘤细胞半径在每个计算步骤后变为。在二维空间中，采用极坐标来表示，由此描述的细胞体积的变化为：

               （4）

3. 近场动力学框架内的细胞分裂

从生物学角度来看，肿瘤生长是由细胞分裂驱动的。并且，从正常细胞向肿瘤细胞的过渡通常以细胞增殖率的急剧增加为标志。在细胞尺度上，亲代细胞生长然后分裂成两个子代细胞，为了在近场动力学框架内捕捉这一过程，我们允许细胞在超过一定的生长阈值

后分裂。当一个细胞分裂时，它沿着单位向量方向分裂，单位向量由分裂角决定。分裂角可以是随机的也可以是确定的。每个细胞分裂过程中，在一个位置引入一个新节点，其属性由分裂角度、母细胞半径、母细胞生长程度和母细胞初始位置决定。同时，原始节点也就是母细胞的位置和属性也会更新。

图1描述了近场动力学框架内肿瘤生长和增殖模拟过程，包含了细胞分裂的多个步骤和多种可能。其中示意图1(a)显示了单个母细胞以四步沿着分裂角的分裂过程；示意图1(b)说明了肿瘤细胞生长和增殖中需要的三个几何参数，节点间距、节点半径，和方向角；意图1（c-g）说明了初始平衡节点位置(c)、非平衡生长位置(d)、平衡生长位置(e)、非平衡分裂位置(f)和最终平衡位置(g)，其中每个母节点都分裂成两个子节点。

图1 近场动力学框架内的肿瘤生长和增殖模拟过程示意图

4. 结论

本文提出了一种利用近场动力学实现肿瘤细胞生长和细胞分裂机制的方法。首先以近场动力学基本方程描述细胞之间的作用力，肿瘤细胞体积按照生长规律增加到阈值后开始发生细胞分裂，从而实现肿瘤的生长和增殖两个过程，最终体现细胞规模生长机制，通过随机的分裂角可以实现肿瘤组织形状的多样化描述。基于近场动力学的肿瘤数值模拟可继续深入研究的内容还有很多，如利用更贴合实际情况的粘弹性本构关系，或进一步考虑边界条件的影响、肿瘤细胞损伤的影响等等。这种方法将成为对肿瘤发生发展各阶段对力学环境细胞和组织尺度响应的模拟的有力工具，模拟结果将对肿瘤患者个体精准化诊疗方案的制定提供参考。

参考文献

[1]Jones A F, Byrne H M, Gibson J S, et al. A mathematical model of the stress induced during avascular tumour growth[J]. Journal of Mathematical Biology, 2000, 40(6): 473-499.

[2]Rejniak K A. A single-cell approach in modeling the dynamics of tumor microregions[J]. Mathematical Biosciences & Engineering Mbe, 2005, 2(3): 643-55.

[3]Yangjin Kim, Magdalena A. Stolarska, Hans G. Othmer. A hybrid model for tumor spheroid growth in vitro i: theoretical development and early results[J]. Mathematical Models & Methods in Applied Sciences, 2008, 17(supp01): 1773-1798

[4]Silling SA, Lehoucq RB. Peridynamic theory of solid mechanics. Advances in Applied Mechanics 2010; 44: 73-168.

[5]Lejeune E., Linder C., Modeling tumor growth with peridynamics[J]. Biomech. Model. Mechanobiol, 2017: 1-17.

[6] Lejeune E., Linder C., Interpreting stochastic agent-based models of cell death[J]. Computer Methods in Appllied Mechanics and Engineering. 2020, 360: 1-21.