肺穿刺活检确诊CTD-ILD的临床案例分享

肺穿刺活检确诊CTD-ILD的临床案例分享

宋田钰 , 赵中山   ,刘素素 ,朱玉龙通讯作者

新疆医科大学第四临床医学院 乌鲁木齐市 830099

摘要：结缔组织病（CTD）也被称为为胶原血管疾病，包含多个实体，其共同特征是免疫介导的胶原损伤，进而影响构成人体结缔组织的蛋白质，常累及肺部，出现肺部病变。CT引导的肺穿刺活检诊断准确率高，术后出现的并发症少，为鉴别肺部的良恶性病变，确定诊疗方案提供病理学依据。本文通过对由多次经过CT引导的肺穿刺活检对肺部病变实行重复活检，提供病理金标准，由呼吸科和风湿科联合会诊，最终确诊CTD的病例，对CTD进行讨论和文献复习。

关键词：肺穿刺活检，结缔组织病，CT引导下，肺部疾病

结缔组织病(CTD)是一种以自身免疫介导的胶原损伤为特征的全身性自身免疫性疾病。CTD常累及肺脏及其他胸部器官，因肺脏含有丰富的血管、胶原蛋白以及纤维结缔组织等,使其成为CTD最易受累的器官。间质性肺病(ILD)是这些系统性自身免疫疾病累及肺部的常见表现，对发病率和死亡率有重大影响，因此诊断和治疗它们是首要的。有研究指出80%的CTD患者均会发生肺部和胸部受累，导致出现间质性肺部疾病 （ILD）、气道疾病、血管疾病、淋巴组织增生性疾病和胸膜疾病，同时有间接性并发症，如感染、药物毒性和恶性肿瘤[1]。 有文献表示，传统的经支气管活检诊断肺部病变后的非诊断结果发生率为24%-50%，而CT引导下的肺穿刺活检对比传统的经支气管活检，总体诊断敏感性更高（84% 对 50%，P = 0.019）和总体诊断准确性（91% 对 63% , P = 0.008）[2]。 CT引导下的肺穿刺活检主要于经支气管活检无法确诊的肺部非血管性病变。

病例资料

患者，女，53岁，公务员，2021年1月因“子宫平滑肌瘤”住院治疗。肺部CT：1、右肺部多发结节；2、双上肺纤维增殖灶。考虑肿瘤性病变，肺穿刺活检病理：肺泡组织，肺泡结构存，间隔纤维组织增生，机化及炎性肉芽组织形成，肺泡腔内可见炎性渗出物及组织细胞，免疫组化：CMV*4-、lgG*4+、lgG4*4-、抗酸*4-。抗核抗体谱测定：抗JO-1抗体+，风湿五项测定及血管炎抗体谱未见异常，明确诊断为炎性结节进行抗感染治疗。2021年4月咳嗽，咳少量黏白痰，伴有背部疼痛来院就诊，肺部增强CT：1、右肺散在异常强化结节；2、双上肺纤维增殖灶：同前。支气管镜肺泡灌洗未见异常，考虑肿瘤性病变可能较大，肺穿刺活检病理：（右下肺）慢性肉芽肿性炎，EBER*3-。抗核抗体谱测定：抗JO-1抗体+，抗PM-Scl75+；风湿五项测定及血管炎抗体谱未见异常。诊断为炎性结节继续抗感染治疗。2021年8月查肺部CT：双肺多发结节灶，较前增多增大，支气管镜见：右肺下叶背段粘膜水肿。病理回示：慢性肉芽肿性炎，抗酸*2-、PAS*2-。辅助检查：抗JO-1抗体+，抗PM-Scl75++， lgG4（-），免疫球蛋白及淋巴细胞亚群，风湿五项测定及血管炎抗体谱未见异常。风湿科会诊考虑结缔组织病，不排除有结核病及肿瘤可能。患者无关节疼痛，活动受限，发热皮疹及雷诺现象，以肺结核方案治疗，口服抗结核药物后症状减轻。2022年3月来院复查时患者自诉偶有咳嗽咳痰，关节不适，肺部CT：左肺上叶舌段结节体积较前增大。支气管镜肺泡灌洗未见异常，肺功能检查肺弥散功能下降，肺穿刺活检病理：肉芽肿性病变，抗酸*3-、PAS*3-。辅助检查：抗JO-1抗体+，抗PM-Scl75++，血管炎抗体谱及风湿五项测定未见异常，经呼吸科和风湿科联合会诊，诊断结缔组织病 抗JO-1抗体综合征，予甲泼尼龙片治疗。2022年5月因全身多处关节疼痛，酸痛及双下肢乏力来院就诊，辅助检查：抗JO-1抗体弱阳性（+/-）,抗PM-Scl75+++,予醋酸泼尼松片+羟氯喹口服，上述症状好转后出院。

讨论

   该名患者自2021年2月-2022年3月在我院历经6次肺穿刺活检术，对两肺新发结节穿刺后病理回报都为肉芽肿性炎，经呼吸科及风湿科联合会诊后诊断CTD 抗JO-1抗体综合征，虽然CTD诊断明确，但患者没有典型的临床症状表现，而且合并出现孤立性肺结节在临床少见，仅有一些肺系疾病的症状如咳嗽咳痰表现出来，为肌炎相关性ILD。我们从以下几个方面来论述CTD:

1、CTD的临床诊断进展

1.1通过抗体检测及血清学检测判断CTD

CTD与自身抗体的关系非常密切，通过自身抗体的检测可以用来诊断并告知预后。自身抗体是非常重要的生物标志物，被认为是对相关的结缔组织疾病具有高度的特异性，从而为CTD的诊断提供依据。在对疑似CTD患者进行自身抗体调查时，首先要求的是进行抗核自身抗体(ANA)测试。在一项对100多名ANA阴性的CTD患者的研究发现，29%的患者有针对已知自身抗原的自身抗体，另36%的患者有未知的提示还没有特征性的自身抗体，研究中发现的已知自身抗体包括超过5%的患者中的抗合成酶自身抗体

[3]。

当怀疑存在潜在的 CTD 时，通常会进行血清学检测。与大多数诊断测试类似，单独的血清学通常对特定 CTD 既不敏感也不特异。因此，与风湿病学家开展密切合作对于了解阳性（和阴性）血清学在寻找潜在 CTD 的非特异性体征和症状中的意义至关重要。确定准确的 CTD 很重要，因为这会对预后、治疗和其他合并症的发展产生影响。对于已确诊 CTD 的患者，通常不需要进行进一步的血清学检测。

病例中的患者诊断为CTD 抗JO-1综合征，这是一种单一的综合征，并不是所有患者都有肌肉受累的状况。根据临床试验报道，在ILD患者中考虑抗合成酶综合征和抗合成酶自身抗体检测，即使在没有肌肉受累或特征性皮肌炎皮肤改变的情况下也是如此。ILD是肌炎死亡的一个主要原因，发生在90%的抗合成酶综合征成人中。非JO-1抗合成酶自身抗体患者的存活率更差，这可能反映出这些患者更有可能出现不完全的综合征，而没有肌肉受累和/或自身抗体识别和诊断方面的额外挑战[4]。

1.2 通过临床表现判断CTD

在许多ILD患者中，潜在CTD的存在通常被很好定义，肺部疾病可能是潜在CTD的第一或者主要的临床症状。因此，从肺部疾病的症状有助于判断潜在的CTD。根据临床观察发现，CTD-ILD通常是是无症状的，随后发展为非特异性症状。最常见的症状是劳累后的呼吸困难和干咳。通常情况下，呼吸困难的症状可以与全身无力相混淆。但如果在出现时不知道潜在CTD，特别注意潜在CTD的症状是重要的[5]。典型的症状如关节疼痛和肿胀、肌肉无力和晨僵。其他体征和症状包括发烧、机械故障、皮肤增厚、雷诺现象、皮疹或毛细血管扩张、胃食管反流和反流，以及粘膜表面干燥。

1.3 通过辅助检查判断CTD

高分辨率计算机断层扫描(HRCT)是CTD-ILD患者的一项重要检查，被认为是ILD患者的金标准。CTD-ILD最常见的影像学模式与特发性间质性肺炎非常相似。如果担心潜在的ILD与潜在的CTD无关（如感染、药物毒性、恶性肿瘤），可能需要进行支气管镜检查并进行支气管肺泡灌洗和/或肺活检。支气管肺泡灌洗液的细胞学检查对ILD的诊断和预后的意义仍存在广泛争议。肺穿刺活检提供的病原学结果也是诊断ILD的金标准，但因其为有创性检查，且存在一定诱发病情恶化的可能，确诊CTD的ILD患者行外科肺活检的获益始终存在争议。支气管肺泡灌洗液和肺活检对鉴别诊断的意义更大，通常用于ILD与感染、过敏和肿瘤等疾病的鉴别诊断[6]。

CTD-ILD患者均应进行肺功能检查，这有助于确定肺损伤的程度。 肺功能检查中最常见的生理异常是限制性生理和弥散能力下降。

2.CTD的治疗方法

目前关于CTD的治疗方法主要包括生物疗法及免疫抑制疗法。治疗 CTD患者的第一步是确定是否有治疗指征。所有患有严重或进展性疾病的患者都应考虑治疗[7]。确定疾病的严重程度和活动性可能很困难，但可以结合临床症状和影像学检查。考虑治疗的禁忌症也很重要，包括合并症和药物相互作用。临床上对CTD-ILD患者的治疗方案则首选糖皮质激素联合免疫抑制剂，糖皮质激素针对早期以炎性渗出为主的ILD有一定疗效，但仅依靠“常规”免疫抑制疗法（例如皮质类固醇、环磷酰胺和霉酚酸酯）来治疗 CTD-ILD 是不够的，CTD患者若不及时治疗，风湿因子侵袭使肺间质中渗出物机化，纤维过度增生，毛细血管闭塞不通，导致胶原损伤，部分患者会继发为ILD，因此继续寻找新药或重新利用其他疗法[8]。抗纤维化药物和生物和非生物 DMARD 在内的新型药物的出现虽然彻底改变了 CTD 的治疗方法，但它们在 ILD 中的疗效尚不清楚。25-OH 维生素 D 参与许多生物过程，调节先天性和获得性免疫反应，多项研究显示血清维生素 D 水平、临床表现和自身抗体存在之间的关系，表明与结缔组织疾病和其他自身免疫性疾病相关。但对于能够调节免疫稳态的最合适的维生素 D 补充方案，目前尚无共识[9-10]。

结语与展望

由于 CTD 的异质性、广泛的临床表型和疾病行为的变异性，CTD 的治疗是复杂的。识别有进展风险的患者并制定适当的治疗以稳定疾病并防止进一步的不可逆损伤至关重要。有一大群病情较轻或早期疾病的患者理论上将从早期干预中受益。正在进行的临床试验的结果是非常期待的，将为CTD的管理提供有价值的早期干预方案。

文献参考

1. Aparicio IJ, Lee JS. Connective tissue disease associated interstitial lung diseases: unresolved issues. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:468–76.

2. Mulhearn B, Tansley SL, McHugh NJ. Autoantibodies in connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Feb;34(1):101462.

3. Pauling JD, Salazar G, Lu H, et al. Presence of anti-eukaryotic initiation factor-2B, anti-RuvBL1/2 and anti-synthetase antibodies in patients with anti-nuclear antibody negative systemic sclerosis. Rheumatology 2018;57(4):712e7.

4. Aggarwal R, Cassidy E, Fertig N, et al. Patients with non-Jo-1 anti-tRNA-synthetase autoantibodies have worse survival than Jo-1 positive patients. Ann Rheum Dis 2014;73(1):227e32.

5. Vij R, Strek ME. Diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Chest 2013;143(3): 814–824

6.中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组,国家风湿病数据中心. 2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识[J]. 中华内科杂志,2018,57(8):558-565.

7. King TE Jr, Kim EJ, Kinder BW. Connective tissue disease. In: King TE Jr SM ed. Interstitial Lung Disease. Shelton, CT: People’s Medical Publishing House; 2011:713

8. 贾捷婷,魏华,李慧,等. 结缔组织病相关肺间质病变19例临床研究[J]. 中国药物与临床,2017,17(11):1651-1653.

9. Berardi S, Giardullo L, Corrado A, Cantatore FP. Vitamin D and connective tissue diseases. Inflamm Res. 2020 May;69(5):453-462. doi: 10.1007/s00011-020-01337-x. Epub 2020 Mar 14. PMID: 32172354.

10.Reynolds JA, Bruce IN. Vitamin D treatment for connective tissue diseases: hope beyond the hype? Rheumatology (Oxford). 2017 Feb;56(2):178-186. doi: 10.1093/rheumatology/kew212. Epub 2016 May 13. PMID: 27179106; PMCID: PMC5854035.