深部热疗联合顺铂腹腔灌注化疗对晚期胃癌合并恶性腹水预后及Ang-2、CA153的影响

深部热疗联合顺铂腹腔灌注化疗对晚期胃癌合并恶性腹水预后及Ang-2、CA153的影响

孙长春,于立江（通讯作者）黄余峰,崔丽华,韩国虎,陈青,杨武

江苏省靖江市人民医院肿瘤内科 214500

【摘要】目的：探讨深部热疗联合顺铂腹腔灌注化疗对晚期胃癌合并恶性腹水预后及血管生成素-2(Angiopoietin-2，Ang-2)、癌胚抗原153（CA153）的影响。方法：前瞻性选择2019年5月-2020年5月我院收治的晚期胃癌合并恶性腹水患者120例，以数字表法将其分为对照组和观察组，各60例，对照组采用顺铂腹腔灌注化疗，观察组在对照组的基础上加用深部热疗，对比患者预后情况、Ang-2、CA153水平以及不良反应发生情况。结果：观察组的疗效预后明显优于对照组（P<0.05）；通过Cox多因素分析显示胸腔积液Ang-2水平(HＲ=1.15，95%CI:1.01～1.32)明显下降，其血清水平会对患者生存预后的独立因素造成影响，而血清Ang-2水平、性别、年龄、抽烟史以及分期等均与预后无关 (P＞0.05)；观察组血清CA153水平的特异性、灵敏性以及准确性等诊断效能显著优于对照组（P<0.05）；观察组不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。结论：采用深部热疗联合顺铂腹腔灌注化疗对晚期胃癌合并恶性腹水进行治疗，预后效果理想，提高患者诊断效能，不良反应少，临床应用前景好。

【关键词】深部热疗；顺铂腹腔灌注化疗；晚期胃癌；合并恶性腹水；预后；血管生成素-2；癌胚抗原153

Deep hyperthermia combined with cisplatin intraperitoneal chemotherapy on the prognosis of advanced gastric cancer with malignant ascites and the effect of Ang-2 and CA153

【Abstract】Objective: To investigate the effects of deep hyperthermia combined with cisplatin intraperitoneal chemotherapy on the prognosis of advanced gastric cancer with malignant ascites, angiopoietin-2 (Ang-2) and carcinoembryonic antigen 153 (CA153). Methods: Prospectively select 120 patients with advanced gastric cancer and malignant ascites admitted to our hospital from May 2019 to May 2020, and pide them into a control group and an observation group with a number table method, each with 60 cases, and the control group uses cisplatin Intraperitoneal infusion chemotherapy, the observation group received deep hyperthermia on the basis of the control group to compare the prognosis of the patients, the levels of Ang-2, CA153, and the occurrence of adverse reactions. Results: The prognosis of the observation group was significantly better than that of the control group (P<0.05); Cox multivariate analysis showed that the level of Ang-2 in pleural effusion (HR=1.15, 95%CI: 1.01～1.32) was significantly decreased, and its serum level It will have an impact on independent factors of patient survival and prognosis, and serum Ang-2 levels, gender, age, smoking history and staging are not related to prognosis (P>0.05); the specificity, sensitivity and accuracy of serum CA153 levels in the observation group The diagnostic efficiency of sex and other factors was significantly better than that of the control group (P<0.05); the incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that of the control group (P<0.05).

Conclusion: The use of deep hyperthermia combined with cisplatin intraperitoneal chemotherapy for the treatment of advanced gastric cancer with malignant ascites has an ideal prognosis, improves the diagnostic efficiency of patients, and has fewer adverse reactions and good clinical application prospects.

[Keywords] deep hyperthermia; cisplatin intraperitoneal chemotherapy; advanced gastric cancer; combined with malignant ascites; prognosis; angiopoietin-2; carcinoembryonic antigen 153

恶性胸腹水在恶性肿瘤晚期属于一种极为普遍的疾病，其指的是恶性肿瘤于腹膜、胸膜间隙中间聚集的疾病，也称之为恶性胸腹水[1]。大部分患者的临床症状为腹胀、呼吸困难等，严重影响患者的生存质量，并且还会大大缩短患者的寿命。目前临床上针对此疾病的机制尚无明确指南，胸腔积液的常见原因包括胸膜转移性病变、淋巴系统引流异常及毛细血管通透性增加等[2]。另外，在恶性肿瘤疾病中，酪氨酸激酶受体-2(tyrosine kinase receptor，Tie-2)对血管具有一定的调节作用，同时促进其增生，并且Ang-2于非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)中的表达量和肿瘤呈负相关。此外，CAl53属于一种肿瘤标志物，它能是诊断效能大大提高[3]。因此，对二者进行检测对于晚期胃癌合并性腹水的病情评估、疗效检测具有重要作用。同时CAl53能有效监测肺癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤的病况，且相关研究较多，不过在恶性腹水中鉴别诊断中的研究尚无相关文献报道。目前来看，临床上治疗恶性腹水的方式和药物各式各样，其包含胸腹腔灌注药物治疗、外科手术、放射疗法及热疗等，其中热疗与胸腹腔灌注药物治疗已被大量运用于恶性腹水中，并获得了肯定[4]。目前，关于深部热疗结合顺铂腹腔灌注化疗治疗晚期胃癌合并恶性腹水的研究依旧鲜有报道。因此，本研究旨在探讨深部热疗联合顺铂腹腔灌注化疗对晚期胃癌合并恶性腹水预后及Ang-2、CA153的影响，从而为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法 

1.1 一般资料 

前瞻性选择2019年5月-2020年5月我院收治的晚期胃癌合并恶性腹水患者120例，以数字表法将其分为对照组和观察组。观察组60例，男38例，女22例，年龄22-80岁，平均年龄（52.69±3.74）年，癌症类型：25例胃癌，10例肝癌，22例结肠癌，2例胆管癌，1例胰腺癌；对照组60例，男40例，女20例，年龄23-82岁，平均年龄（52.89±3.83）年，癌症类型：23例胃癌，12例肝癌，18例结肠癌，5例胆管癌，2例胰腺癌。所有研究对象均知情同意本研究，且性别、年龄、病程等基本资料具有可比性（P＞0.05），同时经过医院伦理委员会批准。

1.2纳排标准

纳入标准：（1）所有患者均通过CT和B超等检车被确认为胸腹腔积液，并且经细胞学及病理学评估确定为恶性肿瘤者；（2）无心、肝等重要器官功能异常者，同时通过美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分在0～2分之间，生存期≥6个月。且Karnofsky评分（KPS）＜50分；（3）具有很好耐药能力者；（4）无精神异常者；（5）自愿参与本研究，且签署知情同意书。

排除标准：（1）骨髓以及肾脏功能障碍者；（2）恶性肿瘤向脑部转移，且病情发展失控者；（3）活动性发作癌者；（4）哺乳、妊娠妇女；（5）伴有其他感染疾病严重者。

表1 两组患者一般资料比较

Tab.1 The comparison of general data between two groups

1.3方法

对照组给予腹腔灌注顺铂(云南个旧生物药业有限公司，国药准字：H53021679)，具体方法如下：（1）借助B超指引在患者的腹腔部位进行穿刺，穿刺点选取反麦氏点，常规穿刺后留置14G中心静脉导管[5]。（2）将腹水慢慢排完，引流腹水过程中密切观察患者的生命体征、基本情况等，若有必要可给予营养支持，比如血浆、白蛋白等。（3）在顺铂注射液中注射生理盐水，且总体积达到100ml，给患者注射腹腔灌注顺铂生理盐水溶液。第1d，灌注90mg的腹腔顺铂；第8d，灌注60mg的腹腔顺铂；24d为1个周期。（4）于腹腔灌注顺铂前采用昂丹司琼止吐，于腹腔灌注顺铂之后，对腹腔内输注300mg利多卡因、10mg地塞米松注射液、80mg呋塞米注射液，叮嘱患者每隔半小时变换1次体位，使各种药物和腹膜充分接触

[6-8]。

观察组在对照组的基础上加用深部热疗，选取高频体外热疗仪器，温度设置为42～43℃，时间设置成1小时。在治疗1天之后将引流管开放，密切关注24～72h之间的引流液，同时运用超声检查明确无积液之后，方可将引流管拔除。在胸腹腔积液引流期间用新鲜冰冻血浆或者人血白蛋白进行治疗，若治疗完毕之后依旧存在许多的胸腹腔积液，则需再次治疗，频率为１次/周。两组患者皆在治疗2次之后评估疗效，留置中心静脉导管必须每个月更换1次[8-9]。

1.4观察指标

1.4.1疗效预后评估

完全缓解(CR)：患者腹水彻底消失，并且保持时间5周以上；部分缓解(PR)：患者腹水量降低了50％及以上，同时保持时间5周以上；无效(NC)：患者腹水量降低了50%以下，并且保持时间较短，5周后需继续治疗；进展(PD)：患者腹水量升高，以CR+PR统计治疗有效率

1.4.2胸腔积液Ang-2水平

通过Cox多因素分析胸腔积液Ang-2水平与患者预后的关系。

1.4.3 血清Ang-2水平

应用ELISA法对患者血清Ang-2水平进行检测，操作步骤严格按照试剂盒(美国Ｒ＆D公司)说明书执行，检测机器为VnicelDXI800。

1.4.4不良反应的评估

采用抗肿瘤药物不良反应分级标准(WHO标准)对患者的安全性进行评估，不良反应分为0-1V级，其包括腹泻、肝功能损伤以及恶心呕吐等。

1.5统计学方法

以SPSS25.0软件行数据分析，计数资料以[n(%)]形式显示，再行χ2检验获得统计值；计量资料以（）形式显示，再行t 检验获得统计值；P＜0.05时为组间数据对比，存在显著差异。

2 结果

所有患者随访1个月。

2.1对比患者预后情况

观察组的有效率为91.67%明显高于对照组的76.66%（P<0.05），差异具有统计学意义，具体见表2。

表2 两组疗效预后的比较（例，%）

Table 2 Comparison of efficacy and prognosis between the two groups (cases, %)

2.2  胸腔积液Ang-2水平对患者预后的影响

通过Cox多因素分析可知，患者的胸腔积液Ang-2水平(HＲ=1.15，95%CI:1.01～1.32)明显降低，其血清水平会对患者生存预后的独立因素造成影响，而血清Ang-2水平、性别、年龄、抽烟史以及分期等均与预后无紧密联系 (P＞0.05)，具体见表3。

表3 分析患者独立因素的多因素影响情况

Table 3 Analysis of the multi-factor influence of independent factors in patients

2.3 分析患者CA153水平的诊断效果

观察组血清CA153水平的特异性、灵敏性以及准确性等诊断效较对照组高（P<0.05），具体见表4。

表4 两组患者血清CA153水平的分析（例，%）

Table 4 Analysis of serum CA153 levels in the two groups of patients (cases, %)

2.4 对比患者不良反应发生情况

观察组不良反应发生率为3.34%，对照组不良反应发生率为15.00%，观察组低于对照组（P<0.05），差异具有统计学意义，具体见表5。

表5 两组患者不良反应发生率的比较（例，%）

Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients (cases, %)

3 讨论

胃癌属于一种极为常见的恶性肿瘤，在全球中恶性肿瘤的死亡率位居第2，所以关于胃癌的研究已经成为肿瘤学的重要课题[10]。在胃癌发展过程中，肿瘤细胞的转移个格外重要，胃癌细胞不仅会出现淋巴转移、血行转移，还会大量散播引起恶性腹水，这是因为当胃癌细胞刺穿浆膜层，就会将腹膜和其余脏器种植在浆膜面，进而形成合并恶性腹水。关于晚期胃癌合并恶性腹水的治疗，国内外如今还无明确的治疗方法，以往美国国立综合癌症网络(NCCN)指南治疗转移性胃癌或者局部晚期胃癌的ECF方案、FOLFOX4方案、DCF方案等对晚期胃癌合并恶性腹水进行治疗，其临床效果存在一定的局限性，并且毒副反应剧烈，因此采用有效的治疗措施对胃癌合并恶性腹水进行治疗显得尤为关键[11]。目前，关于胃癌合并恶腹水的治疗，国内外指南均推荐以顺铂腹腔灌注化疗联合深部热疗为主，能改善预后，提高诊断效果，不良反应少，安全性高，是治疗恶性胸腹水的重要手段[12]。

目前有大量研究表明，顺铂腹腔灌注化疗结合深部热疗用于胃癌晚期合并恶性腹水治疗中，疗效显著，胸腔积液Ang-2水平是影响患者预后的独立因素，且血清CA153水平能提高诊断效能[13-14]。本研究结果显示，采用顺铂腹腔灌注化疗与深部热疗联合使用的观察组显著优于顺铂腹腔灌注化疗的对照组，观察组的有效率为91.67%明显优于对照组的76.66%，观察组血清CA153水平的特异性、灵敏性以及准确性等显著优于对照组（P<0.05），两组的诊断效率均有所改善，但联合受益更为显著，提示顺铂腹腔灌注化疗能够促进预后，提高血清CA153水平的精确度、敏感度以及特异性，病情检测效果理想，从而提高治疗安全性。分析认为顺铂腹腔灌注化疗是在腔内输注药物后，一方面直接作用与浆膜和积液中的癌细胞，另一方面，还能经过浆膜吸收，从而使转移病灶与原发灶得以抑制，病情药物发生的化学反会促进浆膜间皮纤维化，引起浆膜粘连堵塞，以此来促进疗效，达到长久控制积液新生的目的[15-16]。而深部热疗属于一种新兴的热疗措施，其能将物理能量深入组织，产生热效应，以此使变病组织升温，在高温保持一段时间之后，能有效杀灭肿瘤细胞，同时保证机体细胞不受伤害，疗效确切，并且还有效缓解患者的临床症状，不良反应少，机体免疫力得以提高。此外，深部热疗是通过体外加热，从而使得肿瘤细胞生长受抑制，促使其凋亡。该治疗方式能以加热的方式提高肿瘤附近的血液循坏，改变肿瘤细胞膜的通透性，抑制病情发展。二者作用机制不同，联合使用具有协同作用，能提高疗效[17]。另外，在本文中，两组患者不良反应发生率较低，通过治疗后显著改善，安全性高。苏甲林等[18]研究证明，在晚期胃癌合并恶性腹水治疗过程中，深部热疗与顺铂腹腔灌注化疗结合使用，能够提高血清因子，不良反应少，安全可靠，与本研究结果相吻合。

Ang-2作为血管生成素家族的成员之一，在1985年首次分离成功。Ang-2通过和内皮细胞细胞膜表面的酪氨酸激酶受体-2(tyrosinek inaser eceptor，Tie-2)结合，参与血管的新生和调节功能。彭友晋等[19]研究显示，Ang-2缺陷小鼠表明毛细淋巴管发育受限，有关淋巴管能形成，不过结构组织搅乱，平滑肌细胞和淋巴管内皮细胞结合异常。本研究中，通过Cox多因素分析可得，胸腔积液Ang-2水平(HＲ=1.15，95%CI:1.01～1.32)显著降低，其血清水平会对患者生存预后的独立因素造成影响，并且血清Ang-2水平、性别、年龄、抽烟史以及分期等均与预后无任何联系 (P＞0.05)，提示Ang-2对调调整淋巴管细胞功能中具有重要意义。相关研究显示，Ang-2在肺癌等诸多恶性肿瘤疾病评估、转移以及预后评价中具有重要作用。分析认为Ang-2能是血管通透性增加，并且参与胸腔积液的发展，以此抑制淋巴管与肿瘤血管的形成。故而Ang-2可能是通过对胸腔血管和淋巴管的调节，继而对恶性腹水的形成造成影响，从而影响患者的独立因素。目前对于合并性恶性腹水的形成原因和治疗依旧缺少深入的研究。不过生成来影响MPE的生成、局部控制情况以及患者的独立因素。目前对这部分难治性胸腔积液的原因及治疗还缺少系统深入的研究。刘旭阳等[20]研究表明，顺铂腹腔灌注化疗联合深部热疗能改善患者病情诊断效能，缓解不良症状，与前文分析及本研究结果相符合。

综上所述，采用深部热疗联合顺铂腹腔灌注化疗对晚期胃癌合并恶性腹水进行治疗，预后效果理想，提高患者诊断效能，不良反应少，临床应用前景好。本研究受样本量限制，本研究结果有待扩大化的中心试验证实。

【参考文献】

[1]权瑞泉,张丽,匡黎.AP化疗方案治疗EGFR-TKI一线化疗失败非小细胞肺癌患者的疗效及对预后的影响[J].癌症进展,2020,18(04):59-61+99.

[2]张清山,肖超,任韶韶.曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性晚期胃癌的疗效及对P53,EGFR表达的影响[J].临床和实验医学杂志,2020,v.19;No.312(08):75-77.

[3]  Ba M C , Long H ,  Zhang X L , et al. Laparoscopic Hyperthermic Intraperitoneal Perfusion Chemotherapy for Patients With Malignant Ascites Secondary to Unresectable Gastric Cancer[J]. Surgical laparoscopy, endoscopy & percutaneous techniques, 2020, 30(1):55-61.

[4]  Javanbakht M ,  Yaghoubi M ,  Mashayekhi A , et al. Cost-effectiveness analysis of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC C/D) in patients with gastric cancer and peritoneal metastasis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(4_suppl):387-387.

[5]向安玲,庄瑞春,彭玲.紫杉醇联合顺铂新辅助化疗对晚期宫颈癌患者淋巴结转移率及远期预后的影响[J].河北医学,2019,025(002):219-223.

[6] Laplace N , VKepenekian,  Friggeri A , et al. Sodium thiosulfate protects from renal impairement following hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with Cisplatin[J]. International Journal of Hyperthermia, 2020, 37(1):897-902.

[7]  Davigo A ,  Passot G ,  Vassal O , et al. PIPAC versus HIPEC: cisplatin spatial distribution and diffusion in a swine model[J]. International Journal of Hyperthermia, 2020, 37(1):144-150.

[8]顾芳红,张翔.扶正固本利水方联合腹腔灌注化疗治疗脾肾阳虚型恶性腹水临床研究[J].四川中医,2020,38;443(10):120-123.

[9]郑若梅,曹阳,夏良斌,等.紫杉醇联合顺铂腹腔化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效及对相关因子的影响[J].医学临床研究,2019,036(009):1860-1862.

[10]  Huang W C ,  Wu C C ,  Hsu Y T , et al. Effect of hyperthermia on improving neutrophil restoration after intraperitoneal chemotherapy[J]. International Journal of Hyperthermia, 2019, 36(1):1255-1263.

[11]  Owusu-Agyemang P ,  Cata J P ,  Kapoor R , et al. Patterns and predictors of outpatient opioid use after cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. International Journal of Hyperthermia, 2019, 36(1):1058-1064.

[12]  Bonnot P E ,  Rabel T ,  Lintis A , et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) associated to systemic chemotherapy for gastric cancer with diffuse peritoneal metastases in a palliative setting[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):e16538-e16538.

[13]许艳萍,邹三鹏,黄水英.顺铂,紫杉醇联合治疗中晚期宫颈癌的疗效及对患者CYFRA21-1,SCC-Ag和预后的影响[J].药物评价研究,2019,42(10):175-179.

[14] 李勇.内皮抑素联合甘露聚糖肽胸腔灌注化疗对恶性胸腔积液中恶性分子表达的影响[J].医学临床研究,2019,36(003):561-563.

[15]Badgwell B D ,  IkoMaN , MAB Murphy, et al. A phase II trial of cytoreduction, gastrectomy, and hyperthermic intraperitoneal perfusion with chemotherapy for patients with gastric cancer and stage IV peritoneal disease[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(4_suppl):361-361.

[16] DBarry,  Helmond J V Hyperosmolar Hyperglycemic State[J]. Critical Care Medicine, 2021, 49(1):217-217 Kauffmann T, et al. 454: Malignant Hyperthermia-Like Syndrome in a Pediatric Female With.

[17]  Ranjan A ,  Kishore D ,  Ashar H , et al. Focused ultrasound ablation of a large canine oral tumor achieves efficient tumor remission: a case report[J]. International Journal of Hyperthermia, 2021, 38(1):552-560.

[18] 苏甲林,赵参军,杨建刚,等.深部热疗联合化疗在晚期小细胞肺癌中的疗效观察[J].临床肺科杂志,2020,025(005):730-734.

[19]彭友晋、王玲玲、李飞浪、张靖雪.大剂量紫杉醇联合顺铂腹腔灌注治疗晚期上皮性卵巢癌的临床疗效观察[J].实用医院临床杂志,2020,17(06):110-113.

[20]刘旭阳,郑静.健脾利水方联合IL-2腹腔灌注治疗卵巢癌并发恶性腹水疗效及对血清恶性因子、血管新生因子水平的影响[J].现代中西医结合杂志,2019,28(08):71-74.

第一作者：孙长春 男 出生年月：1991.04.03硕士研究生 住院医师 研究方向：肿瘤化疗/靶向/免疫治疗  邮编-214500 邮箱：fwj46702@163.com

通讯作者信息：江苏省靖江市人民医院 肿瘤内科于立江男 出生年月：1971.09 本科 主任医师 研究方向：肿瘤精准治疗及综合治疗  邮编-214500 邮箱：yulijiang830@163.com。

课题项目（靖江市人民医院2021年新技术新项目）：深部热疗在消化道肿瘤合并恶性胸腹腔积液中的功能和机制研究及临床应用。