非他汀类药物在冠心病治疗中的应用

非他汀类药物在冠心病治疗中的应用

肖红梅 ,刘晶 ,陈慧波 ,宋乾坤 ,万永伦

哈尔滨市第二医院 心内二科 黑龙江省哈尔滨150056

【摘要】调血脂的在冠心病治疗中占有重要地位。他汀类药物作为指南推荐的调血脂一线用药，其有效性和 安全性已得到了国内外学者的广泛认可，但部分患者存在“他汀抵抗”或“他汀不耐受”及其他不良反应也 同样不容忽视。本文介绍了简述了各类非他汀类药物的种类及作用机制，介绍非他汀药物在冠心病治疗中占有重要地位。

【关键词】非他汀类降脂药；冠心病

The application of non-statins in the treatment of Coronary  heart disease

[Abstract] Lipids is the important role in treatment of Coronary heart disease。 As the first-line lipid-lowering drugs recommended by the guidelines,statins have been widely recognized by scholars at home and abroad for their effectiveness and safety,but the symptoms as "statins resistance" or "statins intolerance" are presented in some patients and their adverse reactions cannot be ignored.This paper introduces briefly describes the mechanism of action of all kinds of non-statins.By emphasizing the important role of non-statins in treatment of  Coronary heart disease。

[Key words] Non-statins;Coronary heart disease

【前言】

他汀药物在冠心病治疗中占有重要作用。他汀类药物作为目前调脂治疗的一 线药物 [1-2]，适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症 和心血管病患者，但是也面临着很多问题，如降脂 达不到目标值，不能有效降低终点事件发生及肝损 害，肌肉溶解等不良反应等 [3-4]。因此，各国学者针对血脂代谢的各个环节进行调脂药的研发，非他汀类药物应运而生并迅速发展。非他汀类的降脂药包括贝特类的降脂药，像非诺贝特，苯扎贝特，吉非贝齐等，另外还有烟酸类，烟酸类药物属于B族维生素，另外有胆酸螯合剂，比如考来烯胺，还有降胆宁等，另外还有一类是胆固醇吸收抑制剂，比如像依折麦布等。本文就非他汀调血脂药物种类及作用机制以及在冠心病治疗中地位介绍。

一、主要降低胆固醇的药物:这类药物的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成， 加速 LDL 分解代谢或减少肠道内胆固醇的吸收，包括他汀类、 胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调脂药（脂 必泰、多廿烷醇）等。胆固醇吸收吸收抑制剂:依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收IMPROVE-IT[5] 研究表明 ACS 患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进 一步降低心血管事件。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微 且多为一过性， 主要表现为头疼和消化道症状， 与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用。普罗布考通过掺入 LDL 颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使 LDL 易通过非受体途径被清除。主要适用于高胆固醇血症，尤其是 HoFH 及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色瘤的作用[6-7].胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁 酸中胆固醇的重吸收[8]。与 他汀类联用，可明显提高调脂疗效。常见不良反应有胃肠道不 适、便秘和影响某些药物的吸收。脂必泰是一种红曲与中药（山渣、泽泻、白术）的复合制剂。具有轻中度降低胆固醇 作用 [9，10]。该药的不良反应少见。 多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有 8 种高级脂肪伯 醇的混合物，调脂作用起效慢，不良 反应少见 [11，12].主要降低 TG 的药物 有 3 种主要降低 TG 的药物：贝特类、烟酸类和高纯度鱼 油制剂。贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α （peroxisome proliferator activated receptor -α， PPARα）和激活脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）而降低血清 TG 水平和 升高 HDL-C 水平 [13，14,15,16，17】。常用的贝特类药物有：非诺贝特片、微粒化非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特。烟酸也称作维生素 B3，属人体必需维生素。大剂量时具 有降低 TC、LDL-C 和 TG 以及升高 HDL-C 的作用。调脂作用 与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝

脏和降低 VLDL 分泌有关。鱼油主要成份为 n-3 脂肪酸即 ω-3 脂肪酸。主要用于治疗高 TG 血症[18,19,20]。近年来在国外已有 3 种新型调脂药被批准临床应用。微粒体 TG 转移蛋白抑制剂，洛 美 他 派（lomitapide， 商 品 名 为 Juxtapid） 于 2012 年 由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准上市，主要用于治疗 HoFH。可使 LDL-C 降低约 40%。[21,22]。载脂蛋白 B100 合成抑制剂，米泊美生（ mipomersen） 是第 2 代反义寡核苷酸，2013 年 FDA 批准可单独或与其他调脂药联合用于治疗 HoFH。作

用机制是针对 Apo B 信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid， mRNA）转录的反义寡核苷酸，减少 VLDL 的生成和分泌，降 低 LDL-C 水平，可使 LDL-C 降低 25%[23]。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9\kexin9 型（PCSK9） 抑制剂

PCSK9 是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与 LDL 受 体结合并使其降解，从而减少 LDL 受体对血清 LDL-C 的清 除。通过抑制 PCSK9，可阻止 LDL 受体降解，促进 LDL-C 的 清除。欧盟医管局和美国 FDA 已批准 evolocumab

与 alirocumab 两种注射型 PCSK9 抑制剂上市。初步临床研究 结果表明，该药可使 LDL-C 降低 40%~70%[24]，并可减少心血 管事件 [24，25]。

二、血脂管理领域中，近几十年来他汀一直占据主导地位，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治的基石。但近几年来，从IMPROVE-IT研究发布，非他汀类降脂药物渐渐进入人们的视野，FOURIER研究的公布更进一步掀起波澜。

2017年发表于 Lancet 的FOURIER研究事后分析旨在评估将LDL-C降至更低水平的安全性，结果显示不同LDL-C浓度（<0.5 mM，0.5-1.3 mM，1.3-1.8 mM，1.8-2.6 mM）相比LDL-C>2.6 mM不会带来明显不良安全事件增加。基于上述研究，2019 ESC/EAS血脂异常管理指南指出，所有冠心病等极高危患者应该采取强化降血脂治疗，将LDL-C降至1.4 mmol/L以下。目前一些研究如，IMPROVE-IT研究将采用他汀治疗不能将LDL-C降至1.8 mmol/L以下的ACS患者采用联合依折麦布治疗，进一步将LDL-C降至约1.4 mmol/L。结果显示，他汀联合依折麦布可进一步显著降低LDL-C，降低心血管事件风险（风险比0.936； P =0.016）。再如，之后的FOURIER研究同样将采用他汀治疗不能将LDL-C降至1.8 mmol/L以下的ASCVD患者采用联合PCSK9抑制剂（evolocumab）治疗。研究显示，PCSK9抑制剂可进一步降低LDL-C 59%，且干预前后LDL-C值由2.4 mmol/L降为0.78 mmol/L，同时显著降低患者心血管事件（风险比0.85； P <0.001）。尤其是 IMPROVE-IT 研究强化了非他汀类药物在降脂治疗中的重要性，该研究给我们的启发是：无论是他汀类还是非他汀类药物，只要能将患者的胆固醇降下来就可使患者获益。 在这一背景下，ACC 颁布了非他汀类药物专家共识，后者在一定程度上肯定了非他汀类药物的临床地位，特别是胆固醇吸收抑制剂与 PCSK9。现有证据证实，对心血管预后而言，LDL-C水平越低越好，治疗持续时间越长越好；且LDL-C极低水平（＜20 mg/dl）1～2年无安全性问题征象；患者的绝对风险和LDL-C绝对降低可用于预测治疗的绝对获益。Ballantyne教授指出，来自临床试验的证据已经明确证实在高危个体中强化降低LDL-C的获益，且所有指南均推荐起始采用他汀类药物进行降脂治疗。临床研究也已证实，在他汀治疗基础上加用非他汀类降脂治疗，如依折麦布、PCSK9抑制剂等，在LDL-C绝对降低相同的情况下可以获得与他汀治疗同等的CVD事件风险降低。

目前研究表明，肯定非他汀类药物在冠心病治疗中的临床地位。非他汀类药物的应用有其适应证，一般患者还是首选他汀类药物。只有当患者不能耐受他汀治疗或常规剂量他汀治疗无效时可考虑使用非他汀类药物作为联合方案或替代方案。

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