脂联素在肥胖有关的肝脏疾病中的作用

脂联素在肥胖有关的肝脏疾病中的作用

施婷婷

平阳县第二人民医院 325405

摘要：非酒精性脂肪肝（NAFLD）包括肝脏脂肪变态、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝纤维化等常见的肝脏疾病。内脏肥胖是NAFLD中一个重要的危险因素，脂肪细胞中过多的储存甘油三酯及高浓度的游离脂肪酸水平会增加肝脏脂肪的堆积、胰岛素抵抗进而对肝脏造成损害。多数脂肪组织分泌的蛋白在肥胖状态下显著升高，可能会引起组织的炎症的产生及肝脏损伤。人体血清中存在大量的脂联素，然而肥胖患者体内血清脂联素水平会有所下降，尤其是肥胖伴有肝脏脂肪变态或者NASH的患者血清脂联素水平更低。脂联素激动剂将过量的脂质储存于肝脏中从而避免炎症和纤维化的产生。此文主要将脂联素对NAFLD及肝脏保护作用方面内容做一综述。

关键词：肝脏脂肪变态；非酒精性脂肪肝炎；脂联素；肥胖；脂肪组织

肥胖为2型糖尿病、心血管疾病、肝脏脂肪变态和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的重要的危险因素之一，与体内胰岛素抵抗紧密相关[1]。肥胖所引起的脂肪细胞过度肥大因而无法储存过多的甘油三酯，继而脂质异位在骨骼肌和肝脏内从而影响胰岛素的信号途径[2]。体内脂肪的分布比脂肪组织的总量更为重要，其中内脏脂肪的大小与胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）紧密相关[3]。

脂联素是一类由脂肪细胞分泌的脂肪因子，在人体血清中大量存在，与人体的体重指数呈反向相关。流行病学研究显示，低脂联素水平与NASH患者有着密切的联系，且独立于患者的胰岛素抵抗性和机体指数；动物实验和离体肝脏细胞实验也证实脂联素具有肝脏保护的作用[4]。超重患者但胰岛素敏感性正常者与体重正常的对照者具有类似的体内循环脂联素水平，尽管他们有过重的体重和机体脂肪，因此，这种联系进一步说明了脂联素对机体具有保护性作用[5]。本文就其对肝脏脂肪变态和肝炎的保护作用作一综述。

脂联素在非酒精性脂肪肝中的全身分布

循环中脂联素浓度一般在μg/ml的范围内，为血浆蛋白中重要的组成成分之一，而且其浓度水平在血清中也比较稳定。尽管大量存在于血浆中，但是脂联素会迅速地被肝脏清除，其半衰期大约为75分钟[6]。

内脏肥胖通常与循环水平的游离脂肪酸和其他脂肪组织分泌的蛋白的升高有关[7]；脂联素与其他脂肪因子不同，其在肥胖患者体内的循环水平显著降低。在高脂饮食诱导和ob/ob肥胖小鼠中，血浆中脂联素水平显著下降且其清除率显著延长，提示着脂联素的合成受损[8]。内脏脂肪的累计与低脂联素血症紧密相关，且实验证明内脏脂肪与脂联素水平呈负向相关。

与健康的正常对照人群相比，循环的脂联素水平在NAFLD患者中大约下降了20-60%，考虑到全长脂联素的半数有效量为0.85μg/ml就能够与AdipoR2结合从而刺激脂肪酸的氧化[9]，所以我们提出受体介导的信号途径受损是导致脂联素浓度降低从而与低脂联素血症相关的合理的解释之一。因此，我们推测NAFLD患者体内也有可能存在脂联素受体信号转导途径受损。

非酒精性脂肪肝中脂联素受体

AdipoR1和AdipoR2被证实是与脂联素结合发挥其生物功能的受体[10]，早期使用啮齿类动物组织的研究显示AdipoR2主要表达在肝脏中，而人体内AdipoR1与AdipoR2的mRNA大量表达在肌肉组织和同时少量在肝脏内表达。AdipoR1蛋白在人肝脏细胞中很容易被检测到，提示着这两种受体在肝脏生理学中可能扮演着重要的作用。

脂联素的抗脂肪变性的作用

血脂异常表现为血液循环中甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平下降，并且通常与肝脏脂肪变态密切相关。脂联素与血清内甘油三酯和载脂蛋白B（ApoB）呈反向相关，脂联素会降低肝脏细胞ApoB和甘油三酯的水平意味着减少了肝脏VLDL的释放[11]。此外，增加骨骼肌脂蛋白酶和VLDL受体的表达也会增加VLDL的分解代谢，因此，脂质谱的改善可能与肝脏脂质堆积的减少有关。

脂联素的抗炎效应和抗凋亡效应

肝脏脂肪变态可能与中性白细胞和单核细胞在内的炎症细胞的侵润有关。在一些免疫介导的肝炎小鼠模型中，脂联素会降低TNF和白介素-10（IL-10）从枯否氏细胞中释放[12]。脂联素可降低大鼠肝脏细胞中CRP的合成，并且在肥胖患者体内，脂联素循环水平与CRP呈反向相关，脂联素可通过其抗炎的作用从而降低预活化细胞中NFκB的活性。

在人肝细胞中，脂联素激活NFκB从而阻止肝脏细胞的凋亡。在原代培养的人肝脏细胞中，脂联素通过介导AdipoR1和NFκB途径进一步上调趋化因子白介素8（CXCL8）的表达，CXCL8是一种抗凋亡的蛋白，在啮齿类动物中的过表达可保护由半乳糖胺和内毒素引起的肝脏损伤[13]。

脂联素的抗纤维化效应

重组脂联素在HSC中的过表达会减少促纤维反应和a-平滑肌肌动蛋白的水平，外源性给予脂联素会通过激活AMPK途径抑制PDGF-诱导的HSC的促纤维化反应，脂联素可能通过结合如PDGF等生长因子从而抑制其相应的受体的结合

[14]。瘦素是一个被研究证实的促纤维化的脂肪因子，前期研究还报道脂联素有拮抗瘦素生物活性的作用。体内和体外的研究都证实，脂联素可阻止瘦素诱导STAT3的磷酸化，还能够减少瘦素介导的TIMP-1的释放[15]。

总结

脂联素被认为是在胰岛素抵抗和肥胖相关的肝脏疾病中的保护性脂肪因子，开发上调循环性脂联素水平的药物对NAFLD具有潜在的治疗作用。然后，到目前为止，脂肪性肝炎患者中脂联素受体信号通路及肝脏脂联素抵抗性依然未明，阐明AdipoR1/R2下游的分子信号及其作用靶点从而增加脂联素受体的活性可能是对治疗NAFLD的潜在的一种方法。

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