细胞凋亡研究进展

细胞凋亡研究进展

阎隽

武汉东湖学院 湖北武汉 430212

摘要：细胞凋亡（apoptosis）是机体正常细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程，是一个主动、高度有序、基因控制以及一系列酶参与的过程。细胞凋亡在保证多细胞生物健康生存过程中扮演着关键角色，对个体的正常发育具有重要作用。它在多细胞生物的组织分化、器官发育、机体稳态的维持中有着重要意义。机体在产生新生细胞的同时，衰老和突变的细胞通过凋亡机制而被清除，使器官和组织得以正常的发育和代谢。本文将对细胞凋亡的研究进展进行综述。

关键词：细胞凋亡；caspase；相关基因；凋亡途径

生物体内环境的稳定，不仅依赖于细胞的增殖和分化，也依赖于细胞的凋亡。多年来，对于细胞凋亡远不如对细胞增殖那样了解得深入、细致。细胞凋亡的概念则是由美国Kerr等于1972年首次提出的[1]。Kerr等经过了长达8年对细胞凋亡的研究,于1980年提出细胞凋亡是不同于细胞坏死的一种正常生理条件下的程序性细胞死亡过程。在此后的近20年时间里,程序性细胞死亡(PCD)引起了生命科学领域的广泛重视。

1 细胞凋亡的形态特征

细胞在凋亡的过程中发生的形态学变化可以分为调亡的起始阶段、凋亡小体的形成和凋亡小体被吞噬细胞吞噬三个阶段。在调亡开始时，细胞体积缩小，胞浆逐渐浓缩，细胞间的接触消失，但细胞膜的结构依然保持完整，并具有选择通透性，染色质逐渐浓缩，沿核膜分布，噬碱性增强。接着细胞色素从线粒体释放到胞质，断裂成大小不同的片段，琼脂糖凝胶电泳检测到电泳条带呈现出梯状条带图谱；细胞膜向内反折将断裂的片段和某些细胞器聚集包围，形成多个大小不等的凋亡小体，进而吞噬细胞发生作用，将调亡小体吞噬消化并降解。由于在整个细胞调亡发生的过程中，细胞膜始终保持完整，因此细胞的内容物不会释放到胞外，因此不会引发炎症反应[2]。

2 细胞凋亡的生物学意义

细胞凋亡涉及到生命活动的许多领域，并在许多方面发挥着重大作用，对机体的生长、发育及维持正常生理功能都有着重要意义。细胞凋亡可以主动清除有机体多余的特异性细胞或分泌能力与机体不相适应的细胞；还可清除有害的或有潜在危险的细胞以及完成正常使命的衰老细胞；维持正常发育和免疫系统的克隆选择，塑造机体的某些部分，去除不需要的结构等。因此，细胞凋亡在有机体的正常发生、组织重建和抗感染、抗肿瘤以及老化等过程中意义重大。细胞凋亡的失控，可能成为肿瘤、神经退化性疾病及免疫缺陷性疾病等多种疾病的病因[3-5]。

3 细胞凋亡的基本机制

复细胞生物（metazoan）在凋亡过程中拥有相似的酶反应机制。美丽线虫（Caenorhabditis elegans）长久以来一直作为研究细胞凋亡机制核心组分的一个良好的模型，研究发现了3 个重要的基因：促进凋亡的CED-3、CED-4和抑制细胞凋亡的CED-9。CED-3是一个蛋白酶，激活的CED-3可以水解靶蛋白从而使细胞死亡；CED-4与CED-3结合并促CED-3激活，CED-9则与CED-4结合并阻止其激活CED-3。正常情况下，CED-9与CED-4和CED-3结合，因此CED-3

不处于激活状态。细胞凋亡信号会引起 CED-9在上述复合体上解离下来，激活CED-3并最终发生凋亡。脊椎动物则进化了一整套的基因家族：①哺乳动物caspases与CED-3同源；②Apaf-1基因与CED-4同源；③哺乳动物Bcl-2基因家族与CED-9在结构和功能上相似，但分为促进和抑制亚群。

4 细胞凋亡的信号转导途径

细胞内外的许多信号刺激可以诱导细胞发生凋亡，如相应配体结合死亡受体（如 Fas、TNFR 等）、紫外线照射和电离辐射、生长因子缺乏、过度表达、抗癌药物、某些特定的癌基因和抑癌基因等。尽管这些信号以及随后的反应途径多样，但已经得到公认的是细胞凋亡后期的共同途径是caspases的激活。

Caspase家族具有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性，存在于细胞质中，通常以无活性的蛋白酶原形式在细胞内合成和分泌，通过活化发生蛋白水解获得活性。酶原分子由3 部分组成，一个N端前域及一大一小两个亚基，酶原分子激活后大小亚基解离并重新组装为四聚体形式的活性酶，从而造成细胞凋亡[6]。

5 展望

尽管人们对凋亡机制的研究进展非常迅速，但仍有很多问题需要更进一步的了解。这主要包括以下几点：凋亡精确的生化机制及其不同的信号转导途径的调控、新的凋亡调控相关基因的发现、相关疾病如肿瘤中凋亡分子机制的异常以及这些机制在疾病治疗中的意义等。 因此，要想完全清楚凋亡的复杂机制还需时日。

[1].Kerr J. F. R, A.H.Wyllie, A. R. Currie. Apoptosis: a basic biological phenomenonwithwide ranging implications in tissue kinetics. Br.J.Cancer, 1972, 26: 239-244.

[2]Jiang X,Wang X.Cytochrome c promotes caspase-9 activation by inducing nucleotide binding to Apaf-1[J].Biol.Chem 2000,275:31199-31203.

[3] SAVASKAN E, PAVID R, MEIER F, et al.Immunohistochemical localization of Fas-Associated phosphatase-1 ( FAP-1) in alzheimer disease hippocampus [J].Appl Lmmunohistochem Mol Morphol.2005,13(2):190-193.

[4] KOOMSTRA J J, JALVING M, RIJCKEN F E, et al. Expression of tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand death receptors in sporadic and hereditary colorectal tumours: potential targets for apoptosis induction [J].Eur J Cancer.2005 May; 41( 8) :195- 202.

[5] WYLLIE A H, KERR J F, CURRIE A R.Cell death: the significance of apoptosis [J].Int Rev Cytol, 1980, 68: 251- 306.

[6]戴昕,李占全,冀林华.凋亡相关蛋白 Caspase研究进展[J].中国现代医药杂志,2010,12(4):130-132.