缺血性卒中后HMGB1的变化及机制

缺血性卒中后HMGB1的变化及机制

李孟辉

（华北理工大学，河北省唐山市 06300）

摘要：缺血性卒中的后遗症是影响生活水平的重要因素之一。目前发病机制仍未十分明确。研究表明，炎症机制导致的缺血后梗死进行性加重和缺血再灌注损伤是主要原因之一。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种警报蛋白，参与脑卒中后炎症机制及免疫反应过程。是预测脑卒中预后的指标之一。

关键词：缺血性卒中，HMGB1，炎症

正文：缺血性卒中是造成长期残疾的主要原因之一。当暴露于缺血、缺氧环境时，每分钟大约有200万神经元死亡[1]。在缺血再灌注引起的直接脑损伤方面，越来越多的证据表明，在缺血性卒中发生后的1-3天无菌性炎症的快速进展是导致梗死面积加重、预后变差的原因之一[2]。免疫系统释放的促炎信号发生在中风的早期过程中，而且还影响了脑梗死后接下来数月的神经元再生[3]。在被病原体感染的情况下，免疫系统一般会保护人体免受危险，这些警告机制不仅由病原体释放，它们还包括从受损细胞中释放或分泌的分子，这被称为损伤相关分子模式（DAMPs）[4]。DAMPs可以分为病原体相关分子模式和警报蛋白。HMGB1就是其中一种警报蛋白。在缺血性脑卒中早期免疫激活中，无菌性炎症开始于坏死的神经元和非神经元脑细胞释放DAMPs，然后激活局部免疫细胞和血管周围内皮细胞。通过模式识别受体（PRRs），包括toll样受体（TLRs）。局部免疫反应被放大，导致系统免疫细胞的大量侵袭。除了局部免疫反应外，免疫系统的激活也具有全身的一致性。在中风患者中可以观察到全身免疫抑制的现象[5]。DAMPs参与的急性免疫反应是缺血性脑卒中后的反应之一。

HMGB1蛋白是一种广泛表达的非组蛋白细胞因子样因子，主要稳定存在于细胞核内[6]。当细胞发生凋亡时，它不会在细胞外基质中扩散，HMGB1不可逆地与修饰的染色质结合。在卒中时由免疫系统主动分泌，HMGB1在坏死细胞中被动释放[7]。其在无菌性炎症的早期出现，并启动促炎介质的产生[8]。多个细胞外受体被HMGB1激活，包括晚期糖基化终末产物（RAGE）、TLR2和TLR4，它们存在于中枢神经系统细胞中，并广泛表达[9]。在中枢神经系统中，中风后HMGB1由活化的星形胶质细胞和小胶质细胞分泌，其表达上调，并刺激白细胞介素（IL）-1、TNFα、IL-6和IL-8的释放以介导炎症过程。并且诱导一氧化氮合酶的表达[10]。导致血管和血脑屏障通透性增加。此外，HMGB1通过基质金属蛋白酶9（MMP-9）及其诱导的细胞因子TNFα或IL-1β介导缺血性脑卒中细胞死亡后上调MMP-9[11]。HMGB1诱导的RAGE激活导致脑缺血后的系统性淋巴细胞减少[12]。在局部，缺血后炎症的放大也由HMGB1来介导，包括刺激白细胞浸润、小胶质细胞的激活和金属蛋白酶的扩增[13]。与此相反，HMGB1也能刺激脑卒中后期的血管生成、神经突生长和神经元存活，并由星形胶质细胞积极分泌。综上所述，HMGB1主要在缺血后早期产生有害影响，但HMGB1的激活也参与了卒中恢复机制。

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