miRNA调控牙釉质发育不全的研究进展

miRNA调控牙釉质发育不全的研究进展

葛鑫, 朱海华

浙江大学医学院附属口腔医院·浙江大学口腔医学院·浙江省口腔疾病临床医学研究中心·浙江省口腔生物医学研究重点实验室·浙江大学癌症研究院，杭州 310000

摘要：牙釉质发育不全是口腔临床上常见的牙体硬组织疾病，严重影响患者的牙齿美观和身心健康。探究牙釉质发育的调控机制，一直是牙齿发育领域的研究热点和难点。本文综述了近年来对miRNA在牙釉质发育中的作用机理研究，旨在为深入了解miRNA调控牙釉质发育不全的分子机制提供参考，也为牙釉质发育不全症的治疗提供理论基础。

关键词：牙釉质发育不全;牙釉质形成缺陷症;miRNA;调控机制

通讯作者：朱海华，女，博士，副主任医师，主攻口腔预防医学

正文：

牙釉质发育不全，又称牙釉质形成缺陷症（Amelogenesis Imperfecta，AI），是口腔临床上常见的牙体硬组织疾病，可引起釉质的超微结构发生改变，尤其是牙釉质呈高度规则分布的特有结构---釉柱发生变化，从而导致牙釉质色泽异常，牙釉质硬度明显降低，牙体缺损和牙折裂发生率明显增加，可严重影响患者的牙齿美观和身心健康。学者研究表明[1]，牙釉质发育不全可能是成釉细胞中与釉质形成和矿化相关的基因调控失调引起的，但由于牙釉质发育过程中受到多个基因的调控，而其中分子机制目前尚未明确。

1.牙釉质发育不全

牙釉质是人体内最坚硬的矿化组织，由95%的羟基磷灰石晶体(主要是钙和磷酸盐，也有镁、钾、氟、钠)组成，其余由基质蛋白和水组成。 成釉细胞在成釉过程中分泌牙釉质基质。在成釉细胞分泌前阶段，牙本质基质上的内釉质上皮细胞分化为成釉细胞。在成釉细胞分泌阶段，极化的成釉细胞开始分泌釉基质蛋白，如成釉蛋白(AMBN)、釉原蛋白(AMELX)、釉原蛋白(AMTN)和牙釉质蛋白(ENAM)。这些釉质基质蛋白被细胞外丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶FAM20C磷酸化，并被金属肽酶20 (MMP20)剪切，并与钙离子结合，形成初级牙釉质晶体[2]。

根据其临床特征和遗传模式学者们提出了多种牙釉质发育不全分类的方法，其中1988年提出的Witkop分类法应用最为广泛，该分类法将牙釉质发育不全分为四类:釉质发育不全型(I型)、成熟不全型(II型) 、钙化不全型(III型)、成熟或发育不全伴牛牙样牙型(IV型)。其中I型釉质发育不全是由成釉细胞在分泌阶段的缺陷所引起的，表现为矿化较薄的釉质，亦或是完全没有釉质，其中釉质的X线阻射率仍高于牙本质。在II型成熟不全型中，由于牙釉质基质未完全吸收，导致牙釉质晶体结构不成熟，则表现为牙釉质较软、易剥脱，此时釉质的X线阻射率与牙本质基本相似。在钙化不全的牙釉质发育不全症(III型)中，由于钙离子未能运输至成熟的牙釉质，导致牙釉质的钙化程度较低，表现为厚度正常的牙釉质表面粗糙、松软，其X线阻射率稍低于正常的牙釉质。

2. miRNA调控牙釉质发育不全症及其相关调控网络

微小RNA（MicroRNA, miRNA）是参与信使RNA（mRNA）转录后调控的短非编码RNA，代表一类调控因子，是由内源基因编码的小型(约 22个核苷酸)单链非编码RNA，在细胞中具有重要的调控作用。MicroRNA存在多种形式，长度大约为70~90个碱基；miRNAs可与多个基因的3’端非翻译区域(3’端UTR区域)的识别位点相结合，靶向调控多个基因[3]。

牙齿发育受外胚层来源的牙源性上皮和神经峭来源的牙源性间充质相互调控，在此生物学过程中，又受到局部因素的调节，形成了复杂的、精细的信号分子调控网络。其中骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）家族属于TGF-β超家族[4]，参与到了包括颅颌面系统在内的全身多器官的发育过程中。

此外，环境因素，如过量氟化物、营养缺乏、外伤、化学治疗、化学品摄入、感染等，均可导致牙釉质缺损并影响miRNA表达[5]。其中一些条件可能会改变miRNA的表达，从而通过抑制对釉质发生很重要的基因而导致釉质缺陷。

3.结语

牙釉质发育过程中受到多个基因的调控，而其中分子机制目前尚未明确，所以进一步探究牙釉质发育的调控机制，不仅是牙齿发育领域的研究热点和难点，而且还能够为牙齿再生的研究提供理论基础，具有重要的理论价值和临床意义。miRNA在细胞分化、生物发育及疾病发生发展过程中发挥巨大作用，越来越引起广泛关注。而对于miRNA在牙釉质发育中的作用机理仍有待进一步的深入研究，将可能会给牙釉质发育不全症的治疗提供一种新的手段。

参考文献：

1. Wright JT,Carrion IA,Morris C. The Molecular Basis of Hereditary Enamel Defects in Humans. Journal ofDental Research, 2015, 94, 52-61.

2. Kwak SY, Wiedemann-Bidlack FB, Beniash E, Yamakoshi Y, Simmer JP, Litman A, Margolis HC. Role of 20-kDa amelogenin (P148) phosphorylation in calcium phosphate formation in vitro. J. Biol. Chem. 2009, 284, 18972-18979.

3. Bori E, Guo J, Racz R, Burghardt B, Foldes A, Keremi B, Harada H, Steward MC, Den Besten P, Bronckers AL. Evidence for Bicarbonate Secretion by Ameloblasts in a Novel Cellular Model. J.Dent. Res. 2016, 95, 588-596.

4. Aldred MJ, Savarirayan R, Crawford PJ. Amelogenesis imperfecta: A classification and catalogue for the 21st century. Oral Dis. 2003, 9, 19-23.

5. Yin K, Hacia JG, Zhong Z, Paine ML. Genome-wide analysis of miRNA and mRNA transcriptomes during amelogenesis. BMC Genom. 2014, 15, 1-18.