制药工业纯水与注射用水制备工艺研究

制药工业纯水与注射用水制备工艺研究

姜晟

毕恩建筑工程咨询（上海）有限公司   200233

摘要：本文将围绕我国制药工业用水状况进行分析讨论，阐述一系列纯水制备以及注射用水制备的工艺流程，并提出所需的制备装置，以及不同装置之间的性能比对，以此确保医药用水满足相关安全标准。

关键词：制药工业；注射用水；纯水

引言：制药工业用水，尤其是生产试剂时的用水配料与产品，都需要通过注射、外用等形式与人体器官直接接触，一旦此类用水存在质量问题，必然会对人体健康造成严重影响。因此相关企业需要控制好纯水以及注射用水的质量标准，配置好制备装置，保护人们的生命安全。

一、制药用水状况分析

制药用水作为一种公用介质或药品组分，广泛应用于药品制备和主要设备/部件的清洗。通常，制药工艺用水划分为纯化水和注射用水。鉴于制药用水的主要功能，其水质指标一直是非常关键的工艺参数。在制备纯水与注射用水时，需要结合工艺将原水内的杂质去除，并维持在一定指标内，符合药典的规定并满足工艺要求。

二、纯水制备

纯化水通常由自来水/地表水制备而得，其制备工艺通常分为预处理和纯化处理两段。预处理段对自来水中的颗粒物进行拦截、软化水质、去除余氯，然后送进纯化段；纯化段对预处理后的软水进行pH调节，然后通过反渗透（RO）和电去离子（EDI）进一步纯化水质，脱除水中的阴阳离子，使出水达到法规和药典的要求。典型的纯化水制备如下图所示：

图1  纯水制备工艺流程图

（一）预处理

预处理的目的为去除原水中的大颗粒杂质、降低浊度、软化水质，为水的进一步纯化打下基础。通常预处理段工艺会包含机械过滤、软化器和活性炭吸附。

机械过滤技术普遍为水在一定压力下经由两种及以上的过滤介质而将杂质排出在外，过滤介质通常为分层填充的、直径大小不一的石英砂。过滤器顶端一般设置外径较长的介质，并随着过滤器层数的递增而逐步精细，最终将水流中的杂质排出在外。水流中的泥沙、胶状体、等体积较大的杂质由介质床过滤清除，以减少水流对反渗透系统造成的伤害，并降低水流自身的SDI值，使水流的纯度符合加工标准。一般而言，10～40μm是其可去除的最小介粒值，孔隙大小也应在此范围之内。

树脂是钠离子交换器（软化器）的主要介质，通常用于将钠含量较高的树脂中的阳离子与纯水自身的钙离子与镁离子互相交换，以达到“软化”水质的目的,并使变成软化水后的水质出水硬度能达到<1.5ppm，以防止钙、镁等离子在 RO 膜表面结垢。

活性炭过滤器主要用于去除水中的游离氯（余氯）等有害物质,以防止它们对反渗透膜系统造成影响，通常经过处理后的出水余氯应<0.1ppm。

近年来，随着膜过滤技术的发展和应用，一批新建工厂开始采用超滤技术来替代传统的机械过滤。通俗来讲，是指将加压后的进水平列流入至多孔的超滤膜内部，使水流在压差的作用下透过膜而进入内部容器中，并同时完成过滤掉颗粒、有机物等多种污染物或介质的目的，以求得到“浓缩水流”（一般为给水的百分之五至百分之十之间）。可见，超滤膜容器可用于水的自行清洁环节，并降低过滤器的折损程度以及更换频次。

预处理反渗透装置内部的水源时可采取超滤技术，使其能够适应水质在较大区值内部的转变，并保证进水浊度不大于50、SDI值不超过3，达到加工生产的标准。此外，超滤膜系统因其体积较小、过滤程度强、机械化水平高等优点，以及简易操作、工本低、易上手等优势，在未来可被广泛应用至制药用水预处理环节中。

（二）纯化和制备

自来水经过预处理后，所得到的软水送往纯化制备段进行进一步纯化，脱除水中的阴阳离子，使最终产水达到药典对纯化水的要求。通常，软水的进一步纯化方法包括反渗透（RO）和电去离子（EDI）。

1. 纯化工艺介绍

1)反渗透（RO）装置原理简述：

渗透技术是将纯溶剂经由半透膜与溶剂分离，并使其因浓度差而向纯溶剂处延伸。如若技术人员在溶液侧施加压力，使系统装置内部的压力大于渗透压，则溶液侧的液体会逐步延伸至纯溶液侧，进而达到分离溶质与溶剂的最终目的。此项技术多用于去除无机盐类、有机物杂质细菌病毒等脱除率≥99%。

图2：反渗透膜工作原理

时下制药市场多采取卷式结构的反渗透膜加工生产用水，其组成结构可参考图3所示。醋酸纤维素和聚酰胺是卷装结构的反渗透膜生产制作时的两种主要基本材料。操作典型膜的具体数值可依据下示表格：

图3：工业应用反渗透膜结构

2)电去离子（EDI）装置原理简述：

所谓EDI技术，是将离子交换技术、离子交换膜技术和离子电迁移技术共同整合至一体的净水加工工艺。它机巧地把电渗析技术运用至交换装置中，促使装置两端的电离子在高强度的电压完成过滤，并促使其在树脂与脂膜的辅助下加快离子的运动速度，进而实现纯化水质的理想效果。技术人员在操作EDI除盐技术时，可在电场的辅助下完成离子清除技术。注意，离子交换膜岁能透过与离子相关的物质，但却无法透过水。

图 4 电去离子（EDI）工作原理

典型的EDI装置通常采用板式结构，即EDI内部由多个板片分隔构成浓水腔室和纯水腔室。德国倍世（BWT）公司的卷式EDI是其自研的具有专利的一款特殊的EDI装置，在制药工业纯水处理上有良好表现。

图5：板式EDI和卷式EDI外形结构

2.纯化水制备流程

常用的纯化水制备工艺流程为：软水自预处理段进入纯化段，由高压泵送进反渗透单元，脱除其中的阴阳离子。经过反渗透处理后，水中的电导率可降低90%以上，通常电导率由自来水原水的约400µS/cm降低至20~40µS/cm左右。反渗透处理后的水质仍不能确保满足药典对纯化水电导率指标的要求，则在后续通过电去离子（EDI）进一步纯化水质，最终使水质符合药典要求，满足制药工业使用。

对于纯化水制备段，主要采用的工艺单元为反渗透和电去离子。其中反渗透单元的核心为反渗透膜，醋酸纤维素和聚酰胺是现阶段制药市场普遍使用的反渗透膜的两种主要生产材料。具有下述几项特有的属性：

A．透过膜的水通量增加与进水压力的增加存在线性关系，增加进水压力有助于提高产水；

图6：进水压力对水通量好脱盐率的作用“引自陶氏膜(DOWs)手册”

B．反渗透膜对进水温度变化较为敏感

图7：进水温度对水通量好脱盐率的作用“引自陶氏膜(DOWs)手册”

C. 利用反渗透膜纯化水质，在浓水侧易产生水垢并污染膜，所以须对进水进行软化预处理来降低反渗透膜产生水垢，并通过定期化学品清洗去除膜污染；

D．反渗透膜的退化：水体中游离氯的存在，会促成膜的退化，因此在预处理段设置活性炭吸附用于去除余氯，通常也会在纯化段的入口增设NaHSO3溶液投加，同样用于去除余氯，保护反渗透膜。此外过度频繁的热消毒，一定程度上也会造成膜的退化。膜的退化会造成水通量能力的降低，如下图所示：

图8：膜退化对水通量的影响

E．水体中的二氧化碳可直接透过反渗透膜，二氧化碳在水体中会引起电导率指标的升高，反渗透出水累积过量的二氧化碳会引起产水电导率达不到药典要求。因此，谁在进入制备段通常会进行脱除二氧化碳，方法包括使用脱气膜和经过NaOH溶液对pH调节，脱除水体中的二氧化碳。

三、注射用水制备

    注射用水(WFI)作为一种制药工艺用水被广泛地使用在各类注射液(包括大小水针)输液、无菌冻干配液、生物发酵、检验试剂配制工序。注射用水制备可以理解为对纯水实施进一步纯化处理，其目的在于彻底消除细菌、热原，确保纯水内无其他残留有机物。

常用的注射用水制备工艺可分为以下几种：单效蒸馏水机、多效蒸馏水机（MED,Multi-effect Destill）和热压式蒸馏水机(VC, Vapor Compression)。这三种方式制备注射用水。

A．单效蒸馏水机

此项装置普遍应用于实验室或科学院、研究所等专业领域的注射用水装置，隶属于单塔结构，是无法二次使用的单效蒸馏设备，现已因其较高的能源消耗量以及较低的产量而被淘汰于主流市场中。

B．多效蒸馏水机

两个及以上的蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等设备组成的加工系统是多效蒸馏装置，通常来讲，蒸发器、分离设施与预热设备是其每项装置的标配，促使水流可在多个组合装置下多次完成预热和蒸馏等加工程序，以完成获取注射用水的加工任务。

图 9：多效蒸馏水机制备注射用水流程

多效蒸馏装置内部的每一个单效蒸发器在生产加工水时获取的纯化蒸汽均可被当做原料水而投入至加工生产中，并且能够在后续的加工程序中获取更多的蒸汽，并使其在热加工后经由相变冷凝等加工技术演变成注射用水。由于水在完成此项程序加工时，仅需在第一道蒸发装置中完成外部系统的热加工处理，最后一道工序产生的液体或是其余所有环节中经由冷凝处理而获取的注射用水，均是由外部冷加工或冷却介质获取的，所以在低碳环保、绿色生产、降能减排等方面效果显著，并且此效果与装置效数呈正比例关系。具体可参考图10。在保证注射用水产量的前提下，技术人员若想减少蒸汽或冷凝水在生产加工时的折损，就要适当的增加多效蒸馏设备的效数，但也会使生产工序与财政压力增加，因此，技术人员应在与药品买方与设备制作厂家充分地协调后，依据自身的实际情况以及蒸汽与冷凝水的制作效果，科学地添设装置效数。

图10：多效蒸馏水机冷热介质消耗量比较（Steris，Finn-aqua T-Series）

列管式热交换技术普遍应用至多效蒸馏设施中，使水晶加工处理后形成水蒸气，并同时冷凝纯蒸汽使其变成注射用水。工业蒸汽则是在一效设备入口的辅助下流入至壳程并与设备管程内部原有的水进行交换处理，处理后的凝结水经由压力、重力等力的作用下在设施的出口处排出。

经由设备顶端进水口流入的原料水在进入进水口后，均匀地沿着设备内部管壁喷淋并汇聚成降液膜，与设备内部的蒸汽进行热加工交换环节。此环节生成的气液混合物下沉至设备内部的器皿中，并在持续高压下使混合物内部的气体上升。上升的气体与装置内部的水滴

共同进入分离装置，小水滴由下沉运动汇集至设备低端的器皿上，纯蒸汽则进入下一环节或被当做加热源投入至加工生产。而味被热加工蒸发掉的原水与汇聚的小水滴则分别在两个装备多产生的压差继续完成蒸发工作。以此类推，后续蒸发工序的工作原理与流程与之一致。纯蒸汽在进行二效冷凝并被汇集运输至冷凝装置时，与末效产生的气体共同进入至冷凝设施中，且整合至注射用水内部，一同在总出口中与注射用水排出。

C. 热压式蒸馏水机

在此环节的加工装置中，进料水经热加工蒸发至列管侧，其生成的气体经由分离环节流入压缩机，其内在压力与温度因压缩机的运转人逐步升高，再将高能量的气体重新放置蒸发设施与冷凝设备中，使其经由冷处理而稀释掉气体自身的热能。整个过程中，由列管管壁完成水源的供给与传递。水经热加工而产生的气体与水自身的蒸发量形成正比，并需技术人员循环重复此项加工环节。促使其加工或排放的气液成为下一阶段工序的预热原料水，以实现最大化的利用资源，减少资源的折损与消耗。因为水自身的热量是可以多次循环利用的，所以无需再另行设置冷凝器完成加工生产。

吸入至压缩机（多为容积式）内部的纯蒸汽被压缩在冷凝环节的主设备中，并使设备内部温度升至127℃（±3摄氏度）。

冷凝环节在运转时会产生较大的气温差，促使蒸汽完成冷凝与蒸发沸水等加工环节，以提升气液的利用效率。

图11：热压蒸馏水机制备注射用水流程[3]

除了上述热蒸馏法制备注射用水，国际上开始采用膜处理技术进行制备注射用水。首先利用反渗透+电去离子法来制备纯水，之后通过超滤设备进行热原消除，再利用紫外线进行杀菌处理，最后获取注射用水。

依据中国药典规定，制药行业所用注射用水应纯化水经蒸馏所得[6]。因此在注射用水的制备方面目前国内市场主流仍沿用蒸馏法[4]。

结论：综上所述，通过对我国制药工业用水状况进行分析讨论，提出切实有效的纯水制备以及注射用水制备工艺流程，并进行不同制备装置之间的性能比对，以此找出效果最佳的制备方案，从而保证药品使用安全，确保制药业纯水与注射用水满足质量标准以及规格要求。

参考文献：

[1]陈彦宏.小水量超纯水制备系统的最佳工艺选择[J].节能与环保,2022(03):71-73.

[2]李岩,陈诚,周章飞.低温余热回收对纯水制备原水预处理的应用[J].江西建材,2021(02):149-150+153.

[3]赵书艺,韩祥东,赵小.热压式蒸馏水机和多效蒸馏水机制备注射用水的质量比较[J].医疗卫生装备,2022,43(02):51-55..

[4]黄东月,罗建中,邹锦元.电去离子新技术及其制备注射用水的可行性分析[J].水处理技术,2019,38(10):107-111.

[5]ISPE基准指南，第4卷，水和蒸汽系统，第3版，2019

[6]中华人民共和国药典二部，2020年版:857页