药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策略探讨

药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策略探讨

肖庆

广州市新合生物医疗科技有限公司510760

摘要：本文就如何推进我国药品上市授权持有人制度的改革进行了探讨。本文通过文献资料、比较分析等手段，确定了目前我国推行药品上市许可持有人制度的一些问题。实证分析发现，在试点中，投资股东缺乏责任担当、风险控制能力、生产企业在委托生产关系中主动性、控制性降低、主体责任缺乏法律约束性。鉴于上述情况，本文提出在试行药品上市许可持有人制度时，应当加强药品监管、推行奖罚并施，强化主体责任、健全药品警戒制度，尽快出台并完善有关制度。

关键词：药品上市许可持有人制度；委托生产；监管策略

引言

药品上市许可持有人制度正在成为全球普遍采用的一种药物管理方法。药品上市许可持有人制度将对整个产品的生命周期进行质量和安全性管理。药品上市许可持有公司可以与药物的开发、生产、销售、以及其它相关机构签订协议，确保他们在各自的环节中能担负起药物的安全责任[1]。这一体系对药品上市许可持有人制度的法律责任作出了明确的规定，在药物上市后的安全和质量保障工作中发挥着重要作用。正是由于药品上市许可持有人制度体系对相关责任人，尤其是药品上市许可持有人制度的责任规定，使得发生的药品质量安全事故能够及时发现责任来源，并及时采取相应的对策[2]。欧盟率先推行药品上市许可持有人制度制度的长期实践看来，该制度的具有十分明显的优势，本文认为我国药品上市许可持有人制度体系尚有许多问题，可参考借鉴国外发达国家的良好经验和措施，完善本国药品上市许可持有人制度。

一、目前药品上市许可持有人制度存在的问题

（一）药品上市许可持有人制度面临巨大挑战

1、责任承担能力不足

药品上市许可持有人制度把持有者看作是药品安全责任系统的“首要责任者”，并认为“首要责任者”应对药品在市场上出现的所有问题承担责任。一些公司在生产规模大、资本雄厚、具备一定的市场竞争力且管理经验丰富的情况下，能够对药品在市场上出现的所有问题承担责任[3]。但相对来说，药品研发单位和研究人员在药品安全方面的职责承担能力却比较薄弱。尽管我国对药品上市许可持有人制度的赔偿责任作出了明确的规定，但一旦出现药品安全问题，新的药物持有者，特别是研究人员，将会面临高额赔偿，乃至刑事责任，从而造成赔偿缺位、安全保护不到位的现象，最终导致成药品市场的混乱，损害病人的合法权益[4]。

2、药品风险管控能力欠缺

在国外，药品上市许可持有人制度体系已经实行了很多年，已形成了成熟的生产警戒控制体系。而我国的药品上市许可持有人制度才刚刚开始，目前主要是中小型企业为药品上市许可持有人制度体系的委托方，其风险控制系统还不完善；同时，由于科研单位在药品质量管理和风险控制方面的经验不足，给药品安全风险的处置带来了困难。因此，构建我国药品安全管理体系，是目前我国药品安全管理体系所面临的一项十分困难的工作[5]。

3、投入成本负担大

从经济学的观点来看，研究人员和研发单位在药物全寿命周期管理上面临着很大的成本压力。申请临床试验、申请上市等都是一笔不小的开支。另外，在寻求委托生产企业、建立风险控制系统、开展后续质量监控等方面，还需要大量的人力物力和财力投入。不论是个体或小型科研单位，庞大的财政压力必然会增加药物研发管理的负担，并有可能为了节省成本而导致质量安全问题的产生。

（二）委托生产造成负面影响

1、跨地域生产不利于质量的统一

《药品上市许可持有人制度试点方案》的实施，使委托方在药品上市许可持有人制度下能够实现跨地区生产，跨区生产虽然可以极大地增强药品生产的自主权，但同时也为统一的药品质量管理设置了障碍[6]。药品的生产过程中，如果有多个委托单位联合进行生产，那么就会有多个生产环节分散在不同的地方，很容易导致药物管理的不统一。多个厂商同时生产一种产品时，对原料、中间产品或产品的贮存和运输状况的控制难度加大，从而导致药物的质量和安全风险。而且分布于各区域的生产步骤之间，还可能由于各区域生产环境和状况的改变而出现衔接不到位的情况，从而对药品生产造成影响。

2、生产企业丧失主动权

按照以往的管理模式，制药公司作为股东，有权利对药品的生产和销售进行控制。为了获取更多的利益，企业往往会有足够的生产积极性，会对药品进行质量和安全进行严格的管理[7]。而在药品上市许可持有人制度体系下，制造商，特别是中小企业，更多地是根据客户的委托生产契约来配合股东的需求进行生产。在这种背景下，制药企业的积极性、主动性都会下降，企业甚至有可能只是药品生产许可证持有人，从而不愿意对药品风险的控制承担责任。

（三）法律约束力不足

在我国实施《药品上市许可持有人试点制度》前，有关药品损害赔偿的法律多为《产品质量法》、《侵权责任法》，大都以生产者和经营者为责任主体[8]。实施《药品上市许可持有人试点制度》后，我国陆续修订完善了相关的法律法规，2019年发布的《药品管理法》明确了持有人的义务和责任，其法律责任限制明显增多。对比美国和日本，他们在很久以前已经建立起了一套完备的与药品上市许可持有人制度相适应的相关法律、法规和指导原则等规范性文件，作为强制性条款执行。我国2020年发布的《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》公告，为持有人和受托生产企业双方应履行的药品质量责任和义务做了清晰的界定，确保药品生产许可和注册的有关要求有效落实，强化双方落实质量风险防控，保证上市药品的安全、有效、质量可控，保障患者的用药安全

[9]。

二、药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策略

（一）推行奖罚并施，强化主体责任

怎样才能保证药品上市许可持有人制度下其它相关人员对药品的质量和安全负责？本文认为，应充分发挥市场的作用，以收获效益为导向，增强责任主体的主观能动性，使其主动承担责任。首先，应制定一套安全有效的药品上市激励机制。其次，药品监管部门可建立“药品上市许可持有人制度”档案，对新药的研究与创新能力打分，分数最高者优先审批。这种快速审批、上市的方式，将科研人员、生产者、销售者的利益连接在一起，让责任主体自觉地关注药品的质量、安全和创新。最后，应制定一系列的处罚制度，对违规、作假或存在明显安全风险的违法违规行为，纳入“黑名单”，限制、禁止其参与药品上市。通过奖惩结合的方式，有效增强相关主题的责任感，才能保持药品上市许可持有人制度系统的有效运行。

（二）加强对受托生产企业的监管，落实相应法律责任

应建立健全监督管理体系和监督机制，通过强化授权和监督检查，确保受托生产企业按照药品GMP管理要求和药品注册质量标准实施药品生产。受托生产企业所在地的药品监管部门，应加大对受托生产企业的严格监督，确保其能按照《药品管理法》和相关法律、法规的要求，履行与持有人之间的协议，并承担相应的法律责任[10]。

持有人在选择受托生产企业时，应重点审查该委托生产企业是否具备药品生产许可、建立了一套完整的药品GMP质量管理体系以及对应匹配的生产厂房、设施设备和人员。此外，审查时还需关注：

① 受托生产企业生产线生产能力与持有人计划投放批次批量的匹配。

② 受托生产品种与原生产线生产品种的差异与共线生产可行性评估，应基于风险角度进行全面分析，避免不必要的风险引入或药品质量隐患。

③ 受托生产企业是否有足够的能力掌握委托品种的生产工艺转移以及分析方法转移，完成药品生产和分析检测，顺利放行上市。

对受托生产企业的监管检查的要点，应该至少包括：

① 药品GMP规范的实施状况、异常控制与问题处理的能力。例如：共线生产在生产过程中采取的预防污染和交叉污染的措施，清洁验证实施情况等。

② 是否按规定的药品注册质量标准和生产工艺要求实施药品生产。

③ 是否有与持有人签署的《委托生产质量协议》，协议内容符合法规要求和双方实际需求。

（三）落实两地监管责任，建立联合监管机制

持有人所属地药品监管部门应对跨区域委托生产企业所属地药品监管部门建立双向监管制度，加强并督促持有人与受托生产企业之间的药品质量责任的落实[11]。非本区受托生产企业的监管，由持有人和受托生产企业所在省级药品监督管理部门联合开展延伸监管。跨省份药品上市许可持有人联合监督机制的建议有：

① 两个地区的省级药品监管部门应当建立联合监管机制，统筹日常监管和延伸监管的要求，建立标准的丈量砝码。

② 建立具有操作性的跨省委托监管制度和延伸监管检查制度，明确以品种为主线的监管检查指导原则，落实属地监管责任，确保监管无缝衔接。

③ 建立可两地或区域共享的药品检查信息数据库，为两地药品监管部门提供参考。

（四）建立药物警戒制度，提高风险管控能力

药品警戒是一项发现、评估、预防药品安全的科学活动，为降低药品风险和提高药品效益，已在世界范围内建立了一套药品警戒系统[12]。鉴于目前药品上市许可持有人制度体系在控制药品风险方面存在的不足，应建立以“质量受权人”为主的药物警戒体系。  同时，实施药品上市许可持有人制度的企业，应聘用有资质、管理经验丰富的专业人员负责药品监控系统的构建与维护工作。药品质量受权人负责药品的质量生产、检验审核与放行工作，一旦发现安全隐患，应及时按规定上报药品上市许可持有人或药品监管部门。为保证药品的质量和安全性，使药品的使用风险最小化，持有人也可考虑委托独立的第三方机构进行检验和监管。

三、结束语

药品上市许可持有人制度是一种深受医药行业青睐的制度体系。该制度的实施，为医药产业和药物管制提供了空前的机会，但也面临着巨大的挑战。落实持有人和受托者的法律责任，建立跨省委托生产的延伸监督模式和联合监督机制，有助于推动药品上市许可持有人制度体系的顺利实施，保障药品的质量和安全，推动新药、优质药物的开发，提高我国医药产业的整体实力和国际竞争力。值得强调的是，在实施药品上市许可持有人制度时，一定要把保障药品质量安全放在首位，并适时评价和完善试点，才能使我国医药行业有更长足健康的发展。

参考文献：

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[11]张冉, 宋明月, 武志昂. 药品上市许可持有人委托生产受托方选择质量风险管理研究[J]. 中国药业, 2021, 30(17):6.

[12]金鑫. 探究我国药品上市许可持有人制度实施风险及完善建议[J]. 中国处方药, 2021, 19(3):3.

作者简介：肖庆 1983.12 女 湖北孝感 汉 本科 中药师  广州市新合生物医疗科技有限公司 研究方向：药品生产、经营的质量管理