制剂生产过程质量风险管理探讨

制剂生产过程质量风险管理探讨

孙强

海南普利制药股份有限公司海南571127

摘要：在国际上，关于制剂生产过程质量风险的管理研究已有100多年的历史。但是在研究过程中发现：大多数的药品生产企业已逐步意识到安全风险并非发生在生产过程，而是随着药品的开发和上市而发生。在我国的药品监管制度下，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业等各个主体对药品的生产过程实施有效的管理和控制是保证药品安全和有效上市的关键。因此，建立完善的药品安全风险管理体系，有效控制药品安全风险，已成为药品安全管理工作中不可或缺的一环。

关键词：制剂；生产过程；质量；风险管理

前言：由于安全风险的发生主要是由于生产工艺或者产品本身的缺陷所引起的，因此对于该问题的管理，仅仅依靠企业内部资源的投入是不够的，还要通过接受社会与上级单位的监督，此构建完[A1]善的制剂生产监管体系对企业来说是至关重要的。风险管理可以通过对风险的评估来降低药品的质量风险，减少质量风险对企业利润的影响，降低风险发生后对企业带来的损失。因此制剂质量风险管理是保障制剂市场销售质量的关键。

1、制剂生产过程中质量风险出现的原因

随着社会经济水平的提高，人们对健康和安全更加重视，生产效率、产品质量等要求也在不断提高。而制剂过程中的多种原因可能会造成质量风险[1]：生产现场人员操作不规范，监管人员、物料领用人员和工序人员缺乏技术培训和监督检查；监管力度不够或监管不严或检查漏项；质量意识不强或缺乏责任心或管理人员缺乏相关知识等。从企业来说，虽然制定了一些规章制度或方法规范其生产过程进行了控制和预防，但仍不能有效控制风险；制度、规范不够完善而企业缺乏相应的监管能力、制度缺乏执行力等都是导致产品质量发生风险隐患的原因之一。

2、制剂质量风险监控方法

风险管理是一个系统工程，需要多方共同参与[2]，并对风险进行量化分析，以预测制剂品种发生异常的概率，以便及早发现可能造成不良影响的问题行为。药品安全风险监测技术手段主要有现场巡查技术、实验室检测技术和基于风险管理与风险识别技术等方法。现场巡查技术是指由药品生产企业或其他经营企业对药品生产、使用全过程进行定期现场巡查，重点检查人员是否在关键岗位和关键环节履职尽责及是否存在影响生产、使用或者环境卫生等方面违法违规行为。实验室检测技术是指由药品制造、使用单位通过现场检查、实验室检验等手段发现药品生产、使用过程中存在缺陷和隐患的行为或过程。基于风险管理概念和基本方法对制剂生产过程中可能发生或潜在的不良反应进行分析评估是风险管理的重要组成部分。通过现场巡查技术能够及时发现生产过程中存在质量问题和风险行为，及时向监管部门报告制剂质量缺陷存在或潜在风险情况，从而在监管人员掌握企业产品质量情况的同时减少风险事件发生的可能性。

3、风险管理体系的构建原则

风险管理在构建过程中需要遵循如下原则：①质量风险管理是一项系统性的工作，涉及全流程的各部门，各环节都有可能发生安全风险。②加强风险管理工作与企业经营战略、产品规划、管理制度等协调统一。③建立相关法规要求及标准制度，明确各主体风险防范责任和要求。④重视药品经营企业对风险管理体系中风险评价环节及其内容开展评估活动。⑤强调风险管理过程中各项数据需及时且真实、完整、准确地记录和保存。

4、制剂生产过程管理控制措施分析

从制剂生产过程管理控制的角度来看，主要有两方面的内容：一是质量风险与控制，二是安全风险管理。即生产过程控制的主要内容。为了有效地降低制剂生产过程中存在的风险因素，企业需要从以下几个方面加强制剂生产过程风险管理：一是企业要从产品设计阶段就把产品缺陷纳入质量管理控制体系之中，要制定严格的产品缺陷管理方案、建立质量管理制度（包括岗位责任制、操作规程等）、建立风险控制管理制度等；二是从技术开发阶段就把质量控制流程、方法、工艺控制要点等写进文件和程序；三是企业要从产品上市前就对其工艺全过程进行风险评估，并且从产品上市后开展质量监控和总结评估活动，以保证其产品质量完全符合国家标准；四是企业要成立制剂质量风险管理小组和技术团队，负责监督管理全过程、持续改进生产质量管理体系执行情况。

5、建立完善的质量风险管控体系

制剂生产过程质量风险管控体系包括质量风险识别与评价、风险识别与评估、风险预防与控制以及风险控制措施。质量风险识别包括基本原则、质量风险控制、风险管理原则及各环节内容。风险识别与评估包括一般要求和重点内容2个方面。一般风险评估是企业风险管理活动中的重要部分，是指企业在制定相关管理制度、制定流程或组织进行管理过程中发生的风险并进行风险控制的过程，是一种为产品质量负责的过程。风险管理方法可以采用风险识别、风险评估、控制措施等方法进行分类控制和管理。质量风险识别与评估是将已知与未知的因素和过程及其发生的概率化；风险评估将可能产生的结果等因素作为决策因素；根据决策结果制定必要的干预措施以减少可能出现的损失和风险的程度并提出预防或控制风险的措施来应对危机和防止出现问题[3]甚至是使问题恶化并引发其他后果[6]。具体包括：评估工艺控制参数是否符合实际工艺要求；关键控制点设置是否合理（如人员配置、工艺参数的变更);风险预案是否能够被实施或者修订；风险控制措施是否可实施；是否会对生产质量产生影响；以及预期目标是否达到或高于预期目标（如不良反应发生率持续升高）等情况发生时应当采取哪些应急措施等。其中主要风险有4类:(1)药物不良反应风险;(2)制剂质量变化风险;(3)环境变化风险；（4)产生的后果评估与防控方案（如发生、采取、纠正措施)。

结语

药品安全风险管理是国家药品监管制度在药品使用方面的体现，也是药品安全管理工作的重要组成部分，是推动行业持续健康发展的基础条件。建立完善的药品监管风险管控体系，完善药品安全风险的事前、事中、事后风险评估机制与方法是预防和控制风险、提高产品质量、减少安全风险发生的关键。建立完善的药品风险管理体系是保障药品安全、促进行业发展的重要举措。因此需要药品生产企业在生产工艺改进及质量改进方面加强质量风险管理以保证制剂产品质量；同时药品经营企业应严格按照《药品经营质量管理规范》对其产品开展生产经营活动。

参考文献：

[1]高迪. 基于QbD理念的组分中药粉体性质-工艺参数-干法颗粒质量相关性研究及其预测模型的构建[D].天津中医药大学,2021.DOI:10.27368/d.cnki.gtzyy.2021.000344.

[2]刘丹丹. 人源化单克隆抗体药物临床前研发风险管理研究[D].沈阳药科大学,2019.DOI:10.27330/d.cnki.gsyyu.2019.000001.

[A1]比如，前后不都是企业自身内部资源吗？？

前半句倚靠内部资源不足，后半句对应外部资源才适应，哈哈