ACTH升高，需注意X连锁肾上腺脑白质营养不良

ACTH升高，需注意X连锁肾上腺脑白质营养不良

田远

郑州大学第三附属医院检验科 河南郑州 450002

    促肾上腺皮质激素(ACTH)是一种由垂体前叶产生和分泌的多肽促性激素，其水平的变化往往提示肾上腺功能异常，一般来说，ACTH升高往往提示原发性肾上腺功能不全，最常见的是Addison病。然而，有一种叫做X连锁肾上腺脑白质营养不良的神经系统遗传病也可能会出现ACTH升高，并且可能表现出肾上腺功能不全的特征，在某些时候，这种肾上腺功能不全的特征甚至可能是该疾病的首发特征，在临床诊疗时应格外注意。

X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）是一种影响神经系统和肾上腺的遗传疾病。该病由位于X染色体上Xq28位的ABCD1基因的致病性变异引起。X-ALD可分为三种疾病表现形式：儿童脑型（约占35%）、肾上腺脊髓神经病 (AMN) 型（约占40%-45%）和仅肾上腺功能不全型（约占10%）。

发病机制

     ABCD1基因缺陷导致X-ALD的致病机制目前研究尚不清楚。已知ABCD1基因致病性变异可导致过氧化物酶体 β 氧化过程产生明显缺陷，进而造成在机体所有组织中发生饱和超长链脂肪酸 (VLCFA) 积累。虽然这种积累发生于机体所有组织，但是疾病却主要表现在肾上腺皮质、中枢神经系统髓鞘和睾丸间质细胞。有研究表明，通过干细胞移植或基因治疗可成功治疗大脑脱髓鞘情况却不能立即使身体组织中的 VLCFA 水平正常化；同时，通过洛伦佐油治疗可显著改善VLCFA积累却无法改变疾病进展。这显示VLCFA积累与疾病进展是否存在相关性仍有争议。

临床表现

X-ALD的临床表现在其不同表现形式中存在很大差异。

在儿童脑型患者中，疾病最常见于4至8岁之间，受影响的男孩可表现出行为或学习缺陷，通常被诊断为注意力缺陷障碍或多动症，可能持续数月或更长时间，随后出现更严重的潜在疾病症状，例如，在学校“疏远”他人，出现注意力不集中、书写能力下降和学习成绩下降；虽然对声音感知正常但在理解能力上存在困难，主要体现在阅读、空间定位和对书面材料的理解；出现视觉障碍和偶尔复视；发生攻击性或不受约束的行为。儿童脑型患者的疾病进展速度可能很快，通常在 6 个月到 2 年内完全残疾，随后在不同年龄段死亡。

    在肾上腺脊髓神经病 [AMN]型患者中，疾病最常见于20多岁或中年，大约 40%-45% 的 AMN 患者在 MRI 或临床检查中表现出一定程度的大脑受累。在 10%-20% 的 AMN 患者中，大脑受累会进行性加重并导致严重的认知和行为障碍，可能发展为完全残疾和死亡。大约 70% 的 AMN 男性在首次出现神经症状时会出现肾上腺皮质功能受损。肾上腺脊髓神经病 [AMN]型患者的疾病进展通常是渐进性的，往往伴随几十年。

在仅肾上腺皮质功能不全型患者中，疾病从2岁至成年期均可能发生，最常见于7.5岁，该型患者出现的体征包括不明原因的呕吐和虚弱甚至昏迷。由于 ACTH 分泌过多，患者会呈现出不同程度的皮肤色素沉着，容易被诊断为Addison病。

基因—疾病相关性

X-ALD的各个临床表型的外显情况各不相同，一般来说，有90%的男性患者存在神经系统症状；70%的AMN型男性患者存在肾上腺功能异常，可出现血浆ACTH浓度升高；除此之外，VLCFA 血浆浓度升高在男性患者中有接近100%的外显率。值得注意的是，X-ALD的疾病表型是不可预测的，不管是VLCFA的血浆浓度水平还是ABCD1基因的致病变异情况，都只能起到诊断作用而不能作为判断疾病临床表现和严重程度的指标。相关病例研究发现，即使ABCD1基因致病变异相同，甚至在同一家族中的同卵双胞胎，也可能出现一名患儿为儿童脑型而另一名患儿为仅肾上腺皮质功能不全型的状况。与此同时，ABCD1基因致病变异的女性杂合携带者也有超过 20% 的可能在中年以后出现轻度至中度的痉挛性截瘫。

诊断

目前认为患者具有以下临床表现时，应该进行分子遗传学检测以明确是否存在与X连锁肾上腺脑白质营养不良相关的基因致病性变异：

（1）有注意力缺陷障碍 (ADD) 症状的男孩也表现出痴呆、进行性行为障碍、视力丧失、口语理解困难、不协调或其他神经系统障碍的迹象；
（2）患有进行性步态障碍、腿部僵硬或无力、括约肌控制异常和性功能障碍的青年或中年男性，伴有或不伴有肾上腺功能不全或认知行为缺陷；
（3）所有患原发性肾上腺皮质功能不全的男性，有或没有神经系统异常；
（4）患有进行性轻瘫、括约肌控制异常和主要影响腿部的感觉障碍的成年女性。

治疗

针对X连锁肾上腺脑白质营养不良，一般进行以下治疗考虑：当在受影响的男性中发现肾上腺功能不全时，使用皮质类固醇替代疗法可挽救生命；对于患有脑病的男性患儿，父母的一般支持性护理以及心理和教育支持必不可少；物理治疗、泌尿系统并发症的管理以及家庭和职业咨询对患有肾上腺脊髓神经病的男性患者很有价值；造血干细胞移植 (HSCT) 是儿童脑型早期阶段的唯一可以阻止脱髓鞘的治疗方法，但仅推荐用于通过 MRI 证实脑部受累且神经心理学结果显示IQ > 80并且临床神经系统检查正常的个体，不推荐用于患有严重神经和神经心理功能障碍（即 IQ <80）的个体。

家庭成员遗传风险评估

由于X连锁肾上腺脑白质营养不良的致病基因位于X染色体，为X连锁遗传病。因此在存在多个受累个体的家庭中，男性患者的母亲通常为ABCD1基因杂合变异的携带者，如果在患者母亲的血液样本中没有检测到ABCD1基因变异，则应考虑母亲是否存在生殖细胞嵌合现象。患者同胞兄弟姐妹的患病风险取决于患者母亲的遗传状况，如果母亲存在ABCD1基因致病性杂合变异，则其每次怀孕遗传该致病变异的几率为50%；遗传了该致病变异的男性同胞会受到疾病不同程度的影响，遗传了该致病变异的女性同胞则为杂合变异携带者，目前研究表明，即使是ABCD1基因致病变异的杂合携带者也会有超过20%的几率发生轻度到中度的痉挛性截瘫。

小结

X连锁肾上腺脑白质营养不良的诊断和治疗需要儿科或内科医生、遗传学家、内分泌专家，神经内科医生等专家团队的协调努力，由于 X连锁肾上腺脑白质营养不良的严重类型会危及生命，因此尽快识别该病的男性患者非常重要；密切监测（如神经系统检查、脑MRI和肾上腺功能测试）是护理的一个非常重要的方面。评估患儿的高危亲属也是十分必要的，这有助于在发生危及生命的并发症之前通过非特异性的神经、行为或认知体征以及症状进行尽早正确诊断，以确定疾病并及时治疗。

（作者供职于郑州大学第三附属医院 河南省妇幼保健院）