新冠肺炎疫情对糖尿病患者糖脂代谢影响的研究进展

新冠肺炎疫情对糖尿病患者糖脂代谢影响的研究进展

潘雁1,2,  ,陈玉华1

广东医科大学，广东湛江 524000 广东省梅州市人民医院内分泌内科，广东梅州 514000

摘  要：随着我国逐渐步入新冠肺炎疫情常态化，新冠肺炎对于各类慢性疾病的不良影响日益凸显，其中糖尿病就是一种与新冠肺炎密切相关的代谢性疾病。糖尿病患者的机体免疫功能障碍、促炎性细胞因子环境、血管紧张素转换酶2表达异常以及低血糖反应等均与新冠肺炎的不良预后有着密切的相关性。而新型冠状病毒（SARS-CoV-2）则能够直接损伤胰岛β细胞、加剧机体胰岛素抵抗、诱发糖尿病酮症酸中毒、低钾血症等，从而加重了糖尿病患者的机体血糖异常情况。本文将就新冠肺炎疫情对糖尿病患者糖脂代谢情况进行综述，以期为新冠肺炎疫情期间确保糖尿病患者的血糖水平，开展相应的预防和治疗措施提供参考。

关键词：新冠肺炎；糖尿病；糖脂代谢；影响

引  言：

新型冠状病毒感染肺炎（COVID-19）是一种由由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染所导致的新型肺炎，自2019年12月份爆发后迅速在全球范围内蔓延。糖尿病是一种常见的慢性、代谢性疾病，其以多种代谢、血管异常为主要特征，可导致机体对病原体的反应发生异常。目前我国成年人糖尿病发病率已经达到了12.4%，而多国病例调查分析发现，糖尿病的存在对新冠肺炎的病情严重程度以及死亡率都有一定的影响[1]。根据相关报道显示，75岁以上的新冠肺炎死亡病例中，伴有糖尿病的病例占比要高于伴有心血管疾病和癌症的病例[2]。故而新冠肺炎与糖尿病之间的关系成为了现阶段人们热点问题，也是临床研究的一个新焦点。

1新冠肺炎与糖尿病的现状

根据相关资料显示，在2003年我国爆发SARS期间，伴有糖尿病的人群患SARS的风险是不伴有糖尿病人群的3.1倍，且其ICU率和死亡风险均要明显高于非糖尿病人群。而在新冠肺炎疫情期间，已经确诊的病例中有68%的患者伴有糖尿病，而死亡病例中，伴有糖尿病的病例占比为66%。另外，有调查显示，新冠肺炎确诊患者中，也有半数以上患者都伴有不同程度的基础疾病，且男性患者比例要明显高于女性患者。一项对美国122,653例COVID-19患者临床特点的调查研究结果显示，其中伴有基础疾病的7162例患者中，约有10%的患者伴有糖尿病。通过这些数据可以看出，伴有糖尿病的人群，其感染新型冠状病毒的风险要明显升高[3]。

随着新型冠状病毒变异，其人群易感性明显增强，但感染的主体仍然以老年人群为主，且这部分患者是死亡率更高。目前我国新冠肺炎的整体死亡率约为3%，但老年患者的死亡率却接近了5.5%。另外一项报道发现，确诊的138例新冠肺炎患者中有46.4%的患者至少伴有1种基础疾病，而这其中有10%的患者是伴有糖尿病的，而在危重患者中有22.2%合并有糖尿病。

2新冠肺炎与糖尿病双向作用机制

2.1新型冠状病毒感染可诱发和加重糖尿病

2.1.1对胰岛功能的损伤

新型冠状病毒感染能够导致胰岛素含量以及葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平降低，同时其还能够通过对JNK/MAPK信号通路的刺激作用来诱导胰岛β细胞大量凋亡，从而直接引起糖尿病或加重糖尿病[4]。

2.1.2调控细胞因子的释放

新型冠状病毒在进入到靶细胞后，其自身的RNA会被人体的Toll样受体3快速识别到，然后刺激NLRP3基因的表达。同时还能够刺激产生大量的活性氧，导致细胞内钙离子流动。在这个过程中，NLRP3和ROS、钙通量的改变会引起NF-γB活化，刺激机体释放大量的炎性细胞因子。而这些炎性细胞因子能够下调胰岛素受体β亚基的磷酸化、胰岛素受体地位1和蛋白激酶B的表达，破坏脂肪组织和肝组织，从而加重机体胰岛素抵抗[5]。另外，炎症细胞因子中的IL-6还能够之直接作用于胰岛细胞，损伤胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，诱导细胞凋亡。

2.2糖尿病加重新型冠状病毒肺炎

相对于单纯的新冠肺炎患者而言，伴有糖尿病的新冠肺炎患者发展为重症肺炎的风险要明显升高，其中需要重症监护治疗的比例也明显升高。糖尿病合并新型冠状病毒感染后，患者临床病死率高达16%，明显高于新冠肺炎患者的平均病死率。故而糖尿病也可被视为是促进新冠肺炎病情加重的一个重要风险因素。

2.2.1糖尿病促进新型冠状病毒诱发的器官损伤

糖尿病本身就能够导致肺组织发生结构改变，导致肺部正常的生理学功能被破坏，而肺部生理学功能被破坏后，其容量、弥散量以及通气量等受到不良影响，这对于新冠肺炎患者来说是非常不利于预后的。且肺组织生理学功能受到损伤后，还可能减缓肺组织对于新型冠状病毒感染所导致的水肿和坏死组织的清除效果。这也可能是糖尿病合并新型冠状病毒感染患者更加需要重症监护治疗的一个重要原因。有研究显示，相较于健康人群，糖尿病患者肺部存在着血管紧张素转换酶2（ACE2）高表达情况。ACE2是新型冠状病毒感染的受体之一，故而糖尿病患者感染新型冠状病毒的风险更高。在糖尿病患者肾脏、肝脏、心脏以及胰腺等组织中，ACE2的表达水平也明显升高，因此这些组织可能更加容易受到新型冠状病毒感染，伴有糖尿病的新冠肺炎患者更加容易进展为多器官损伤

[6]。糖尿病在上调膜结合性ACE2的表达的同时，还能够导致血清游离型ACE2水平异常升高。但是有研究发现，游离型ACE2能够中和新型冠状病毒，降低其感染性。故而血清游离型ACE2在新型冠状病毒感染时的具体作用还需要进一步的研究证实。

2.2.2糖尿病促进新型冠状病毒复制

在正常的生理条件下，细胞能够将葡萄糖代谢成为丙酮酸，再利用线粒体三羧酸循环代谢产生机体所需的能量。在氧分子不足的情况下，丙酮酸利用乳酸脱氢酶转化为乳酸，在这个过程中，低氧诱导因子1(HIF-1)起到了重要的作用。另外，还有多种病毒也是利用厌氧糖酵解途径来快速的产生能量，用于自身复制所需。相关研究对新冠肺炎患者进行多组学研究发现，机体在感染新型冠状病毒后，丙酮酸、丙酮酸激酶以及LDH的水平都会异常升高，提示了患者机体糖代谢可能更加偏向于厌氧糖酵解途径[7]。另外有研究发现，在机体高糖环境下，新型冠状病毒复制会明显加快，线粒体ROS以及HIR-1α的活化所共同激活的糖酵解在这个过程中起到了关键作用。

2.2.3糖尿病增加新型冠状病毒感染风险

糖尿病患者机体会呈现出一种轻度的慢性炎症状态，这种慢性炎症状态会促进肺纤维化的形成。另外高血糖状态还会对机体正常的免疫平衡造成干扰，破坏正常的免疫应答以及适应性免疫应答。高血糖患者机体NK细胞的活性较健康人群会有所下降，表现为IFN-γ的分泌能力降低。在新型冠状病毒感染早期，机体固有的免疫细胞会分泌IFN-γ，用于清除新型冠状病毒[8]。而高血糖状态对NK细胞分泌IFN-γ的作用产生抑制，会明显减缓机体对新型冠状病毒清除能力，延缓患者的康复。高血糖状态同时对T细胞功能也有影响效果,Th17细胞能分泌IL-17等促炎细胞因子，其参与多种免疫系统疾病的发生和发展，而高血糖状态能够现在提高Th17细胞水平。IL-17在于受体进行结合后，可通过上调促炎细胞因子的表达来加重新型冠状病毒所导致的炎症反应。

另外，糖尿病还能够通过对蛋白酶表达的调节作用来影响机体对新型冠状病毒的反应。在宿主细胞合成新型冠状病毒-S蛋白的过程中，细胞内furin蛋白酶以及furin样蛋白酶都会在S1/S2交接处来切割S蛋白，从而提高新型冠状病毒的感染性。相较于健康人群而言，高血糖状态下机体furin蛋白酶的表达水平也会有所升高，同时还伴有纤溶酶的高表达。纤溶酶也是一种能够切割S蛋白的酶类，其在高血糖状态下会呈现出异常高表达，在促进新型冠状病毒感染时有着重要作用。

2.2.4糖尿病激活mTOR信号通路

雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是哺乳动物所有的一种蛋白酶激酶，其信号通路的活化受到AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）所负向调控，在2型糖尿病发病过程中，机体多处于AMPK失调状态，导致mTORC1处于慢性活化状态。mTORC1可利用磷酸化核糖体蛋白p70s6激酶1以及转录启动子4E结合蛋白1来增强mRNA的转录，促进机体糖酵解。相关研究发现，新型冠状病毒在感染人体后，可快速激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，而对该通路进行抑制则能够降低新型冠状病毒的复制[9]。

3新冠肺炎疫情对糖尿病患者糖脂代谢的改变

目前临床中已经证实糖尿病是导致新冠肺炎患者不良预后的重要危险因素之一，相关调查显示，重症死亡的新冠肺炎患者中，有22%和34%的患者合并有糖尿病和高血糖。新型冠状病毒还能够通过糖蛋白与ACE2受体进行结合后侵入到宿主的细胞中，故而研究推测胰岛可能是新型冠状病毒攻击的重要靶器官之一，进而导致胰岛细胞发生损伤，引起血糖异常升高，机体糖脂代谢出现紊乱。史彦清[10]在研究中纳入了200名糖尿病患者，并对这些患者新冠肺炎疫情前和新冠肺炎疫情中的血糖水平进行了对比，结果显示，在新冠肺炎疫情期间，这些糖尿病患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白等指标水平均较疫情前明显升高（P＜0.05）。而一项针对轻型新冠肺炎患者和重症新冠肺炎患者的糖脂代谢特点调查结果显示，两组虽然合并糖尿病患者比例基本接近（P＞0.05），但重症新冠肺炎患者的血清白蛋白、校正钙离子浓度、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白均显著低于普通型患者组，而空腹血糖睡眠也要明显高于轻型新冠肺炎患者（P＜0.05)[11]。经多因素Logistic回归分析可见，空腹血糖、高胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清白蛋白等都与新冠肺炎患者入住ICU明显相关，也提示了糖脂代谢异常与新冠肺炎不良结局之间存在着相关性，糖脂代谢可能参与到了新冠肺炎的转归过程中，也间接提示了新冠肺炎与机体的糖脂代谢有着一定的相关性。

糖尿病患者的免疫功能相较于健康人群而言要有所降低，同时高血糖状态还能够增强免疫球蛋白糖基化程度，损伤抗体的生物学功能。新型冠状病毒感染后能够导致肺组织内炎症反应失控，刺激炎症细胞因子大量释放。机体炎症因子的活化与胰岛素抵抗有着密切的关系，同时也与糖尿病的发生和发展有关，炎症细胞因子可激活机体炎症反应和炎症细胞因子信号转导，抑制胰岛素敏感细胞对胰岛素信号的转导，细胞对于胰岛素的敏感性下降，机体血糖和血脂水平呈现异常表达，导致胰岛素抵抗的产生。目前由于缺乏对新冠肺炎的特异性治疗药物，临床治疗时会基于患者糖皮质激素用于抗炎治疗。虽然在免疫反应的阶段糖皮质激素具有一定的免疫反应抑制效果，但糖皮质激素的不良反应之一就是会导致肝糖原发生变异从而引起血糖升高，引起糖脂代谢紊乱。另外临床中常用的抗病毒治疗药物中的蛋白酶抑制剂也会对胰岛素分泌产生抑制效果，导致机体糖耐量受损。Α-干扰素在抑制新冠病毒感染靶细胞的同时会抑制胰岛素受体底物的络氨酸磷酸化，造成胰岛素抵抗，促进血糖异常升高

[12]。

结束语：

    新冠肺炎患者尤其是重症患者都存在着糖脂代谢紊乱的情况，而糖尿病机体糖脂代谢紊乱情况也是导致新型冠状病毒感染和病情加重的风险因素，故而临床中应重视糖尿病患者的新型冠状病毒感染防控工作，对于合并糖尿病的新冠肺炎患者要加强管理，合理控制患者的血糖，预防患者病情的进一步加重。

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