制药企业清洁验证常见问题及应对策略

制药企业清洁验证常见问题及应对策略

 ,张玉涛1 ,苗叶1 ,柴喜1 ,孙百迪2  ,温美玲1 ,刘文丛1

1、国药一心制药有限公司        130616

2、为长春百克生物科技股份公司130616

摘要：对于药品来说，应借助对生产设备清洁方法的科学验证，来确保质量，避免交叉污染情况的出现。特别是在社会的不断发展下，对清洁验证的重视程度日益提高，因此应通过对问题的有效解决，困难的积极克服，来制定更为科学，有针对性的应对策略，进而在立足于制药企业发展的基础上，来实现科学的实施和部署。基于此，本文以清洁验证应具备的条件为切入点，来进一步分析制药企业需要重视的问题以及相应的应对策略，希望能为该领域提供一些有帮助性的意见。

关键词：制药企业；清洁验证；常见问题；应对策略

前言：之所以要进行清洁验证，是因为有些生产设备，在进行相关的实验操作之后会有化学以及微生物的残留，所以要通过清洁以及验证，来明确生产设备经过清洁之后其的残留情况，进而在立足于可接受限度的基础上来，来避免设备出现交叉污染的情况[1-2]。不仅如此，在清洁验证的过程中，会将生产设备的生命周期纳入到考虑范围内，而药品在生产时，也要经过科学的清洁程序以及合理系统的验证，来明确是否达到了可接受的标准，最终借助科学持续的检测，来确保该方法的有效性和合理性[3]。

1.清洁验证应具备的条件

1.1清洁方法的开发与建立

像清洁方法的设计，以及清洁剂的选择等都属于清洁方法开发与建立的内容。而对于清洁验证的水平以及相应的规程要求，主要是以风险评估来确定。而中间体的溶解度，活性物质，设备的设计，专用和非专用的设备以及清洁的难点、周期，都属于风险评估的范围之内。所以借助该环节的积极开展和有效落实，能够更好地对分解物质残留的累积以及微生物的相关风险实现有效地预防和规避。

1.2可接受标准和分析方法的验证

当生产设备存在微生物污染、化学物质等污染时，活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。评估过程应遵循 HBEL、毒理学研究数据等的制定策略，并记录评估过程，包含但不限于物质毒理危害的识别、阈剂量的获取、PDE 计算过程校正因子的选择、用于识别危害的参考文献或原始试验数据等。以化学残留来说，相对于传统方法（如1/1000最低日治疗剂量、10ppm方法等）设定的限度来说，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受标准（如PDE值）在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势，除此之外，还有微生物可接受标准和内毒素可接受标准。其中，微生物可接受标准是在立足于环境监测规程中表面微生物的相关要求的基础上来明确擦拭法和接触法。而内毒素可接受标准是在产品设备完成清洁工作之后，对其内毒素的残留进行考虑，而可接受的标准就是产品内毒素标准。

1.3强化人员培训

为了确保验证结果的科学性就应做好关键设备的清洁工作，比如区域手动清洁的设备，然后再借助相关的工具，来推进这一环节，并且对于不同的设备要采用不同的清洁流程。而在整个过程中，最不可控的因素就是工作人员，因为能力的差异性，会左右清洁方法的科学性和有效性，所以在进行相关的清洁验证时，要注重相关人员的专业能力，进而通过各方面的有效提升，来确保此过程的万无一失。

2.制药企业需要重视的问题与应对

2.1忽视法律法规对设备清洁的要求

在这一系列的清洁验证的过程中，非常重要的一个环节就是设备的清洁，但是由于很多制药企业对这一环没有足够的认识和重视，导致他们对设备清洁的法律法规也并不了解，甚至存在非常严重的忽视。所以有很多制药企业，会收到相应的警告信，而追根溯源就是因为在整个过程中交叉污染的情况一直存在，并且也没有制定相应的措施来避免这种情况的发生。再加上，并不注重对设备的定期维护与清洁，导致交叉污染率变大，那么不管是药品的浓度、特性、质量以及安全性都会受到非常严重的影响。除此之外，在清洁验证的过程中，像不锈钢，硅胶，有机玻璃都属于产品所能接触的表面材质，但是如果擦拭的面积、方法与验证并不一致，也会埋下相关的质量安全等隐患。

2.2化学残留限度很低及应对

化学残留限度很低的应对方法其实有很多，比如可以使用灵敏性非常突出的检验方法，也可以在进行清洁验证时，对取样样品的浓度进行适当的提高，并做好参数的更改工作。除此之外，淋洗量的减少，以及后续产品最小批量的增大，或者是生产顺序的限制，都可以实现有效应对。

2.3取样不具代表性及应对

通常情况下，擦拭法和淋洗法是清洁验证中比较常用的取样方法。而不管采用的是哪种方法，都有非常明显的优势和局限性。以淋洗法来说，通过对该方法的有效应用，能够对整个设备的表面区域实现有效测量，但是该方法的局限性就在于溶剂的选择，因为在进行这一环节时，应确保所选择的溶剂要对污染物具有较高的回收率。而这一条件限制就使得在此过程中很容易会出现污染物稀释以及不溶解的问题，进而影响检测结果的精确性。而擦拭法与淋洗法的区别就在于，它是一种更为直接的表面处理方法，特别是对一些大型设备进行完整表面的取样工作时，该方法不失为一种很好的选择。但是同样其的局限性也依然存在，那就是对于无法取样的设备没有很强的实用性。所以要想明确哪个取样部位是最难清洗的，可以借助擦拭法来进行评估，而在此过程中还要把控好几个环节，比如关键部位，活动频繁的地方，结构材料不同的部位等等。

2.4取样污染及应对

在进行取样时，应先把目光集聚到空白棉签上，然后再借助相应的溶剂润洗，来实现样品隔离。而对同一个取样点来说 应按照相应的顺序来进行取样，通常是先取微生物，再取化学残留，而且两者不能在同一点进行，而是要在同等的水平点上进行。等到完成微生物的取样之后，应对该取样点进行相应的清洁工作，并选择已经过灭菌的取样瓶，来对微生物残留进行测定。而在进行化学残留的测定时，一定要明确取样容器是否已做好清洁工作。除此之外，在此过程中所应到的清洁验证设备，都要经过淋洗且干燥后来进行擦拭取样，并且验证的方法应与取样擦拭的方法保持一致。

2.5手动清洁的差异及应对

一般情况下，每年都会对手动清洁的设备进行一次检查，而所选的方式大多数为随机检查，进而在立足于质量部门批准的基础上，来对相关的设备进行化学残留以及微生物残留的检测。

3.结语

综上所述，要想最大程度地保证用药安全，守护患者的身体健康，证明清洁程序的有效性，就要做好清洁验证，进而通过对常见问题的积极解决，来制定有针对性的应对策略，进而在立足于制药企业实际情况的基础上，来实现清洁验证工作的优化和改进。

参考文献

[1]翟铁伟.药品生产中清洁验证的生命周期探讨[J].中国医药工业杂志，2019,50(11):1341-1347.

[2]姜斌.质量风险管理在非无菌原料药清洁验证评估中的应用[J].中国药师，2017,20(12):2281-2285.

[3]高歌，张会云，尤春玲，等.制药企业共线生产产品清洁验证[J].质量探索，2016,138(4):46-47.

[4]《药品共线生产质量风险管理指南》国家药品审核查验中心2023，32[A1]

[A1]新增