新生儿低血糖药物治疗的研究进展

新生儿低血糖药物治疗的研究进展

徐晓芳1 ,张亚昱2通讯作者

1.内蒙古医科大学  内蒙古呼和浩特  010059

2.内蒙古医科大学附属医院新生儿科  内蒙古呼和浩特  010050

摘要：新生儿低血糖是常见的代谢性疾病，容易造成神经系统的损伤，多见于早产儿及小于胎龄儿，临床诊断新生儿低血糖的标准是全血葡萄糖水平低于2.2mmol/L，而且认为血糖低于2.6mmol/L是临床干预与治疗的临界值，该文章从低血糖的病因及发病机制基础上探讨了新生儿低血糖目前药物治疗的研究进展，未来应根据病因制定系统的诊疗方案，做到早发现早干预，降低新生儿低血糖的危害，进而探索疗效更好，不良反应更少的治疗方法。

   新生儿低血糖（Neonatal hypoglycemia ，NH）是一种常见的代谢性疾病，主要是各种原因导致的全血葡萄糖水平低于2.2mmol/L（40mg/dl），临床中认为血糖低于2.6mmol/L（45mg/dl）是新生儿低血糖临床干预和治疗的临界值［1-2］，该病多见于早产儿及小于胎龄儿，大部分新生儿低血糖缺乏典型的临床表现[3]，主要表现为嗜睡、吃奶减少、喂养困难、发绀、呼吸暂停、面色苍白、体温不升、昏迷、也可出现烦躁、激惹、震颤、反射亢进、哭声尖、甚至抽搐，严重而持久的低血糖可导致低血糖性脑损伤，部分患儿将留有永久性的神经功能损害［4］，所以新生儿低血糖的治疗十分重要，本文将对新生儿低血糖的病因、发病机制及药物治疗方法进行综述。

1.病因与发病机制

1.1糖原和脂肪贮存不足：糖原的贮存主要来自妊娠末期3个月，早产儿和双胎中体重较轻者较足月新生儿糖原贮存较少，而胰岛素分泌多，生后代谢所需能量高，消耗增加，不及时进行喂养容易发生低血糖［5-6］。

1.2高胰岛素血症：主要见于糖尿病母亲新生儿，由于糖尿病母亲高血糖通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿胰岛细胞代偿性增生，血胰岛素水平高，出生后无法及时获得葡萄糖，且母乳中葡萄糖含量不足，从而发生低血糖。溶血新生儿也会出现低血糖，胎儿宫内严重溶血，红细胞释放谷胱甘肽，破坏血液中胰岛素，导致胰岛细胞代偿增生从而出现低血糖；少部分新生儿出现胰岛细胞增生，胰岛细胞腺瘤等胰岛素分泌异常，容易出现低血糖症。

1.3内分泌和遗传代谢性疾病：内分泌疾病导致低血糖主要见于：先天性肾上腺皮质增生，胰高血糖素缺乏，生长激素缺乏；遗传代谢性疾病导致低血糖主要见于：糖原贮积症，半乳糖血症，先天性果糖不耐受等导致糖代谢异常的疾病。

2.药物治疗

对于短期出现的一过性低血糖，随着新生儿生长发育和血糖调节系统的成熟，其血糖水平可恢复至正常，其中静脉泵入葡萄糖是治疗首选的应急方法，若出现持续性低血糖或疑似高胰岛素血症则需要加用药物辅助治疗，最大程度的减少对新生儿神经系统的影响，现在临床中探索的新生儿低血糖药物治疗主要包括胰高血糖素、二氮嗪、奥曲肽、硝苯地平、糖皮质激素、雷帕霉素［7］。

2.1葡萄糖

发生低血糖时，首选的应急方法是静脉输注葡萄糖并逐步增加使用剂量。常规用法是给予10%葡萄糖2-3ml/kg静脉推注，后持续静脉输注，直至血糖水平恢复正常并维持稳定，研究表明对于低血糖患儿在接受葡萄糖静脉注射治疗过程中仍有低血糖的发生或者糖速在12mg/（kg·min）以上的静滴速度才能维持血糖大于2.6mmol/L时，应附加升血糖药物治疗，如胰高血糖素、糖皮质激素等。

2.2胰高血糖素

胰高血糖素是由胰岛a细胞分泌的与胰岛素拮抗，升高血糖的激素，其主要靶器官为肾脏和肝脏，可促进新生儿早期肝糖元分解、抑制肝糖原合成，促进糖异生，进而升高血糖，控制低血糖发作。主要适应症包括（1）有糖原储存的顽固性新生儿低血糖；（2）难治的糖尿病母亲的新生儿；（3）高胰岛素血症新生儿低血糖症。新生儿在给予足量喂养和静脉输注葡萄糖处理后血糖水平仍低于正常时，可选用胰高血糖素肌注或静脉推注，以维持血糖水平的稳定，改善低血糖的发作。其用法为静脉注射单次0.2mg/kg，维持1-20ug/（kg·h），最大1mg/d。胰高血糖素主要会导致呕吐、腹泻、低钠血症和血小板减少的不良反应，其大量应用会刺激自身胰岛素分泌，导致反应性低血糖，加重患儿病情，所以胰高血糖素应用的同时应静脉补充葡萄糖。

2.3二氮嗪

二氮嗪是一种苯丙噻嗪衍生物，是钾离子通道激动剂，其与磺酰脲受体1（SUR1）亚单位结合，能有效且稳定的开放β细胞              ATP敏感性钾通道（K-ATP通道）从而抑制胰岛素分泌，维持血糖水平稳定。研究表明二氮嗪是新生儿低血糖较为有效的治疗药物[8]。并且目前是升糖的一线药物，二氮嗪用于治疗新生儿低血糖时只有部分可维持血糖稳定，二氮嗪治疗无效时需要改用奥曲肽或者多种药物联合应用[9]。其适应症包括：（1）高胰岛素血症导致的持续性低血糖；（2）停止输注葡萄糖后长期治疗。二氮嗪常规用法是口服5-20mg/kg，分三次口服。该药物慎用于心脏易受液体超负荷影响的患儿，容易水钠潴留进而诱发心力衰竭。推荐与噻嗪类利尿剂联合应用不仅可以有效预防水钠潴留，同时也增强了二氮嗪对胰岛素分泌的抑制作用

[10]。

2.4　奥曲肽

奥曲肽是由生长激素、胰岛素释放的抑制因子类似物，通过与生长激素受体结合，对乙酰胆碱的活性产生抑制，减少β细胞内钙离子的内流，导致细胞内钙离子浓度降低，合成胰岛素的酶和蛋白受到抑制，进而抑制胰岛素的释放[11]。靳欢欢等[12]在研究奥曲肽治疗新生儿低血糖症的疗效及安全性临床研究中发现静脉泵点奥曲肽 1.0μg /（kg.h）治疗新生儿低血糖症是安全有效的，并且对常见病因所致的新生儿低血糖症均能在短时间内快速稳定血糖，缩短治疗疗程，未造成肝功能及胃肠道功能的损害，具有安全疗效，奥曲肽常规通过静脉或皮下间断或连续输注，5-25μg/ (kg·d)，q6h-q8h，最大剂量15~50 μg/ (kg·d)。研究发现，使用二氮嗪治疗无效者，在改为奥曲肽单独或联合二氮嗪治疗后，其血糖可得到有效控制[13]。对新生儿持续性低血糖症的药物治疗提供了一种新的安全有效的方法。另外，奥曲肽也具有不良反应，其中最常见的是血小板减少症，其他包括呕吐、腹泻、腹胀、致死性坏死性小肠结肠炎[14]。长期应用可导致胃肠功能紊乱，药物性肝损害。目前该方法具有安全疗效，值得应用推广。

2.5　硝苯地平

硝苯地平通过阻断胰岛β细胞上的钙离子通道，增加细胞内钙，抑制胰岛素释放，该药物常用于二氮嗪及奥曲肽治疗失败的患儿。其常规用法为口服 0.25 ～ 0.3 mg/ kg，q8 h，后以每日 0.1 mg / kg 的剂量增加，直至患儿血糖正常。硝苯地平治疗对婴儿的长期安全性尚无评估，由于钙离子是保证心肌收缩力必须的，所以硝苯地平可能导致心源性猝死。目前，有关该药治疗的病例报告较少，其导致的不良反应也需进一步研究。硝苯地平在新生儿人群中的应用，应针对患儿的性别、年龄、症状、体征进行个体化调整。因此，尚不推荐使用该药物。

2.6糖皮质激素

糖皮质激素是一种主要对糖代谢产生影响的激素，具有抗炎，抗风湿、抗休克的作用，在新生儿低血糖症中，其通过增加机体糖异生和肝糖原合成使外周对葡萄糖的吸收减少，从而减少胰岛素分泌，增强胰岛素抵抗，降低胰岛素敏感，导致血糖浓度增加，进而维持患儿血糖稳定。其主要适用于持续性低血糖，常规用法是静脉滴注1-2mg/kg，q6h-q8h。但是，众所周知，糖皮质激素广泛应用也具有不良反应，包括影响钙的吸收，抑制生长发育，诱发高血压，加重感染，增加全身炎症反应等，早产儿或极低出生体重儿在使用糖皮质激素后肠道穿孔风险显著增加，因此在新生儿低血糖治疗中不作为首选。

2.7雷帕霉素

雷帕霉素是第一代丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂（mTOR抑制剂），临床中常用来治疗结节性硬化或者婴儿痉挛症控制癫痫的发生。近来研究表明，该药物可试用于二氮嗪和奥曲肽治疗无效的胰岛素瘤和高胰岛素血症性低血糖，或胰腺切除术后仍有持续性低血糖发作患儿[15-16]，但是需要监测该药物对肝肾功、肺部和皮肤黏膜的影响。其副作用主要是是肺毒性[17]，目前该药物治疗新生儿低血糖的安全疗效和具体用量尚不明确，需进一步研究。

3.结论和展望

新生儿低血糖症的预后是否良好取决于低血糖的类型、严重程度以及是否能及时的发现并纠正，减少低血糖脑病的发生，提高患儿生存质量。该病的治疗应在寻找病因的同时针对性的纠正低血糖，制定系统的诊疗方案，做到早发现早干预，未来应探索疗效更好，不良反应更少的治疗方法。

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作者简介

第一作者：姓名：徐晓芳   工作单位：内蒙古医科大学  邮政编码：010059  学历：内蒙古医科大学2022级儿科学专业硕士研究生

通讯作者：姓名：张亚昱  工作单位：内蒙古医科大学附属医院新生儿科   邮政编码：010050  学历：硕士研究生学历

职称：主任医师/副教授，硕士研究生导师  研究方向：新生儿疾病   通讯地址：内蒙古自治区呼和浩特市回民区通道北街1号   电子邮箱：sususanmusen@126.com