老年人呼吸道合胞病毒感染所致疾病负担的研究进展

老年人呼吸道合胞病毒感染所致疾病负担的研究进展

陈静

桓台县新城镇中心卫生院  256403

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是导致老年人下呼吸道感染和死亡的重要病原体之一，给公共卫生系统带来了很大的疾病负担。目前为止，还没有上市的RSV疫苗及RSV特异的抗病毒治疗。RSV特异性单克隆抗体（帕丽珠单抗）等被动免疫，由于其高昂的价格和不确定的疗效，目前仅应用于RSV流行季节的高危人群。寻找潜在的RSV治疗靶点和开发RSV特异性的预防和治疗手段是迫切需要的。

关键词：呼吸道；合胞病毒感染；疾病负担

引言

呼吸综合征病毒(RSV)是老年人易患呼吸道疾病的主要原因。1955年首次在黑猩猩体内分离出来的RSV疫苗现在已经65岁了，尚未开发用于临床目的。本文除其他外，从RSV的生物特征、感染过程和对相关免疫反应的影响等方面阐述了RSV如何应用于生物体，以便为RSV疫苗的潜在目标、通道检测和研制取得新的发现，并建立临床实践的可行性。

1临床特征

RSV主要导致ALRI，临床上以毛细支气管炎或肺炎多见。症状以咳嗽、喘息为主要特征，严重者可出现呼吸急促，肋间隙凹陷、鼻翼扇动等表现。与其他病原体所致ALRI相比，RSV导致的ALRI病例喘息（60.9%vs37.0%）、气促发生率高（15.1%vs8.6%），接受吸氧治疗（13.2%vs5.8%）和收治ICU（4.9%vs2.3%）的比例均更高，临床上常见的流行性喘憋性肺炎多由RSV感染引起。发热不是RSV感染的主要症状，近半数RSV感染者无发热症状。RSV感染者发热症状不明显可能与RSV多感染老年人。因此，在开展RSV监测时选用恰当的病例定义特别关键，采用包含发热的病例定义将导致病例遗漏。

2呼吸道合胞病毒感染机制

RSV是一种有包膜的单股负链RNA病毒，嵌入病毒包膜的黏附蛋白G和融合蛋白F在病毒进入过程中起着重要作用。G蛋白是通过与宿主细胞表面的黏附因子相互作用，使RSV吸附于宿主细胞上启动感染。F蛋白通过构象变化促进病毒囊膜与宿主细胞融合，有利于病毒进入细胞。G、F蛋白位于病毒表面参与了病毒入侵的过程，又是产生中和抗体最重要的抗原位点，且F蛋白的抗体较G蛋白抗体中和作用更强，因而成为抗体、疫苗等研发的重要靶标，其中F蛋白是近年的研发热点。此外，N蛋白、P蛋白以及具有催化功能的L蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶复合物（RdRp）的组成部分，参与RSVRNA转录和复制过程，这也为研究RSV防治药物提供了新靶点。RSV侵入细胞主要机制：G蛋白、F蛋白促进病毒黏附并与宿主细胞膜融合，融合位置既可以在细胞膜上，也可以在内吞囊泡中。融合后，核糖核蛋白复合物（RNPs）释放到宿主细胞的细胞质中，然后在病毒RdRp下开始转录和复制，并表达相应的病毒蛋白。最后病毒蛋白在细胞膜上或者膜附近完成组装并包裹复制的遗传物质形成成熟的病毒以出芽的形式被释放出宿主细胞。

3病原学

RSV属于肺炎病毒科，正肺病毒属，为非节段性单股负链核糖核酸（RNA）病毒，病毒直径约150nm，有包膜。RSV只有1个血清型，分为A、B等2个亚型。基因组全长15.2kb，含10个基因，编码11个蛋白，包括2个非结构蛋白（NS1、NS2）和9个结构蛋白（N、P、M、L、M2-1、M2-2、G、F、SH）。NS1和NS2可抑制干扰素产生，参与免疫逃逸。基质蛋白M、核蛋白N、磷蛋白P和多聚酶亚单位蛋白L为内结构蛋白。M2-1和M2-2为调节蛋白，与病毒转录和复制有关。黏附蛋白G、融合蛋白F和小疏水蛋白SH为膜蛋白。G蛋白和F蛋白是RSV病毒重要的抗原蛋白，是诱导机体产生中和抗体的主要病毒抗原，也是单克隆抗体和疫苗研究的主要靶蛋白。G蛋白主要负责与宿主细胞黏附，F蛋白介导病毒与宿主细胞膜融合。G蛋白的胞外部分由一段高度保守的中心区和两侧2个高突变区组成，根据G蛋白第二高突变区的序列特征进一步将A、B亚型分成不同基因型。A亚型包括15个已知基因型（GA1~7、NA1~4、ON1~2、SAA1、CBA），B亚型包括30个已知基因型（GB1~4、BA1~14、Bac、SAB1~4、URU1~2、CB1（GB5）、CBB、BA-CCA、BACCB、THB）。

4机体抗HRSV的细胞免疫应答

机体感染HRV后，启动了固有免疫，自适应免疫开始参与，自适应免疫在清除病毒和保护机体免受HRV感染方面发挥了重要作用。液体接种作为一种重要的人体免疫接种，可导致抗体和防止HRV感染。初始t细胞被抗原刺激和免疫分解为不同分化t细胞粒子，而不同t细胞之间的平衡是自适应免疫反应的前提。干细胞在宿主对抗药性的反应中起着决定性作用。HRV感染后，呼吸道干细胞迁移到肺部淋巴结，HRV特异性细胞CD4+和CD8+T激活。Th1细胞通过生成ifn来引发病毒，Th2细胞负责IL-4、IL-5和IL-13的HRV疾病的严重性。HRV感染引起的细胞免疫承诺可能是Th1和Th2综合作用的结果:Th2有益的免疫导致身体Th1/Th2失衡，进而增加HRV感染的程度。Th17细胞产生的IL-17与粘液的产生和高空气反应有关，也能促进病毒的清除。Treg对HRV感染过程中肺炎的控制至关重要，表明小鼠免疫缺陷细胞的疫苗接种在没有Treg的情况下正在减少。CD8+T细胞对第一次和第二次HRV感染同样重要。受到细胞免疫缺陷保护的个人HRV感染人数持续增加，解毒时间延长。当患者t细胞出现急性故障时，IL-2值下降，IL-8值升高，临床症状更加严重。HRV感染者的CTL反应也很复杂，以前的一些文件报告CTL和Th应提及临床表现和病毒清除。此外，HRV能够绕过记忆细胞检测，可能导致反复感染HRV、哮喘。总之，t细胞的数量、持续时间、特点及其对HRV感染的影响方式决定了免疫反应的变化和临床遣返。

5RSV监测

与流感监测不同的是，RSV监测分别采用扩展ILI和扩展SARI的病例定义来纳入门诊和住院老年人。扩展定义与ILI和SARI的主要差别在于去除了对发热（体温高于38℃）的要求，出现呼吸暂停和败血症也要进行RSV监测。聚焦重症RSV感染病例（住院病例），并尝试探索利用监测数据估计RSV住院疾病负担的方法。WHO根据各地区的数据可得性的差异，提供了3个层级的估计RSV疾病负担的方法。参照此标准，我国RSV疾病负担的估计尚处于第1层级，即仍以住院ALRI病例中RSV的构成比作为主要估计指标；第2层级的疾病负担研究主要关注的是以人群为基础的RSV住院率和发病率，但国内相关研究较少。

结束语

综上，全球范围内，RSV是导致老年人ALRI的重要原因，造成了严重的疾病负担。近年来，随着对RSV结构认识的加深以及生物科技的发展，RSV疫苗和单克隆抗体的研究取得突破性进展，有望在5~10年内落地应用，针对RSV疾病及经济负担的现状研究应加快进度，为RSV疫苗和单克隆抗体的落地应用提供有效支持。

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