病态窦房结综合征中西医结合诊疗研究进展

病态窦房结综合征中西医结合诊疗研究进展

杨猛1，侯平2

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳；

2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳）

摘要：病态窦房结综合征（SSS）是因窦房结起搏或传导异常导致功能障碍，诱发多种心律失常的一种综合征。对于本病的发病机制研究得到的结论尚未统一，仍需要进一步研究。现代医学认为除心脏起搏器植入治疗外西药治疗本病不良反应极多。近年来随着中医药事业的快速发展，中西医结合治疗本病成为热门话题。对于本病，中西医研究百花齐放，相互结合，本文对SSS的研究现状及发病机制和治疗进行总结和论述。

关键词：病窦；发病机制；基因通路；综述；心脏起搏

Research progress in the diagnosis and treatment of sick sinus syndrome by combining traditional Chinese and western medicine.

YANGMeng 1 , HOU Ping 2

(1.Liaoning University of TCM, Shenyang, Liaoning, China;

2.The Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM, Shenyang, Liaoning, China)

Abstract: Sick sinus syndrome (SSS) is a syndrome that causes dysfunction due to abnormal pacing or conduction of the sinus node and induces various arrhythmias. The conclusions of the study on the pathogenesis of this disease have not been unified, and further research is still needed. Modern medicine believes that in addition to cardiac pacemaker implantation, there are many adverse reactions in the treatment of this disease with western medicine. In recent years, with the rapid development of traditional Chinese medicine, the treatment of this disease by combining traditional Chinese and western medicine has become a hot topic. For this disease, the research of traditional Chinese and western medicine is in full bloom and combined with each other. This paper summarizes and discusses the research status, pathogenesis and treatment of SSS.

Key words:sick sinus; Pathogenesis; Gene pathway; overview; cardiac pacing

病态窦房结综合征(sick sinus syndrome , SSS)是由窦房结及其周围组织器质性病变导致窦房结冲动形成及传导障碍，进而产生多种心律失常的临床综合征，多伴有心、脑、肾等器官供血不足表现，严重者可导致晕厥、猝死，是临床常见的心血管疑难病症。西医对于SSS的治疗以提升心率等对症治疗或植入心脏起搏器为主，然起搏器在应用上存在一定条件的限制，且患者随访病死率仍在18%～33% [1]。近年来随着临床研究对本病的不断深入，中西医治疗本病已取得有效进展。本文主要通过国内外各项研究对本病近年来的发病机制及治疗进行论述如下：

1.发病机制

1.1西医认识

1.1.1离子通道功能异常SSS 的发病多因窦房结的冲动形成及传导功能障碍，而心肌细胞上兴奋传导需要细胞膜上的跨膜离子电流保持动态平衡，其中主要涉及钠、钾、钙等多种离子通道，因此离子通道跨膜电流异常就会导致心律失常的发生[2-3]。

1.1.1.1钠离子通道电压门控性钠离子通道( SCNSA) 是介导Na+内流的主要通道，存在于心肌细胞膜上。其亚型之一的Nav1.5通道是由该通道α5 亚基（SCN5A）的基因所编码[4]。SCN5A 基因改变会使钠离子通道兴奋受阻，细胞外钠离子回流障碍

，心肌细胞动作电位传导时间延长，引起心律失常的发生[5]。目前相关研究已经证实SCN5A 基因突变与心律失常的发生息息相关，如病态窦房结综合征、Lev－Lenegre综合征及Brugada综合征等疾病的发生[6]。

1.1.1.2钙离子通道电压门控性钙离子通道(VGCCs) 分为T型（瞬变型）和L 型（低阈值型）钙离子通道，是心肌细胞膜上钙离子进出的主要离子通道，对心肌电传导具有重要的调节作用[7]。作为L 型钙离子通道多个亚型之一的Cav1.2主要分布在心房肌和心室肌，是参与心律失常等相关疾病的重要离子通道。经过研究表明，谢晓婷等证实L型电压门控钙通道与窦房结功能息息相关，被Cav1.2编码的钙离子通道电流异常会发生心动过缓等窦房结功能异常等相关临床表现[8]。此外目前有研究证明，在敲除L 型钙通道的转基因小鼠中，亚型之一的Cav1.3 通道功能受损也与窦房结功能存在相应关系[9]。T型钙通道有三个亚型：Cav3.1、Cav3.2 及Cav3.3，其中对心脏细胞兴奋发生和兴奋传导起重要作用的Cav3.1主要在心肌细胞中表达。在小鼠实验中发现，兴奋在心脏传导系统中房室传导的减慢与支配Cav3.1 的α亚基相关，其表达异常可增加缓慢性心律失常的发生[10]。

1.1.1.3钾离子通道钾离子通道(VGPCs)是心肌细胞电位复极的主要离子通道，其功能障碍会引起病态窦房结综合征等心律失常的发生。研究表明，电压门控型钾通道H成员之一的KCNH2缺失可致使长QT 间期综合征和窦房结功能异常[11] 。同时动物实验也证实，电压门控型钾通道Q 成员之一的Kcnq1表达异常可导致窦性心动过缓等心律失常[12-14]。

1.1.2缝隙链接蛋白Cx　缝隙连接蛋白存在于心肌细胞间，其在哺乳动物中主要表达为Cx43、Cx40和Cx45[15]。Knaao等[16] 发现缺乏缝隙连接蛋白Cx40的小鼠会出现心动过缓，提示窦房结及房室传导功能受损。Gutstein等[17]在大鼠实验中证实敲除Cx43可导致大鼠发生传导阻滞甚至致死性恶性心律失常。

1.1.3遗传因素动物实验研究表明，常染色体隐性遗传病可导致病态窦房结综合征[18] 。伊朗的一项观察性横断面研究首次报道家族性SSS在其家族成员中p.Met1498Arg SCN5A 基因存在突变[19]。此外研究表明，超级化激活的环核苷酸阳离子通道(HCN)是介导窦房结兴奋产生与传导的主要通道，其中HCN4突变是心律失常发生的主要原因[20]。

1.1.4药物及理化损伤除上述论述外，各项研究也证实临床常见的心血管疾病、感染、风湿病、代谢性疾病、甲状腺功能减退、手术以及机械损伤等均可导致病态窦房结综合征的发生。除此之外，临床上常用的降压药、各类抗心律失常药物、镇静类药和一些麻醉药等药物应用不当也可诱发本病。

此外SSS的发生与交感和副交感神经功能紊乱相关。相关研究证明交感神经抑制及迷走神经兴奋均会引起心率减慢，导致心律失常的发生[21] 。近年来研究证明右心房周围的心外膜脂肪组织体积与SSS的发生密切相关[22] 。这向我们表明脂肪代谢功能可能参与心律失常的演变并导致病态窦房结综合征的发生，有待我们于进一步研究取得证实。

1.2中医认识

祖国医学对病态窦房结综合征并无明确论述，多依据其临床症状将其归属于“心悸”“怔忡” 脉迟症”“眩晕”“胸痹” ““脉结代”“厥证”等范畴。关于本病的病因病机古代医家在书籍中多有论述。《伤寒明理论》曰：“其气虚者，内动而为悸也；其停饮者，心不自安，则为心悸也。”成无己指出心悸病因在气虚和痰饮。《濒湖脉学》曰 : “迟而无力定虚寒 ,代脉都因元气虚 , 结脉皆因气血凝。”李时珍指出虚寒、气虚等均可导致气血运行不畅发为“脉迟症”“脉结代”。《灵枢·本神》中云：“肾气虚则厥。”提出肾气虚可发为 “厥证”。 然现代医家总结各自的临床经验，对本病有更加详尽的见解。刘如秀[23]认为病态窦房结综合征的病机特点是阳虚为本，痰瘀为标，心阳亏虚不能鼓动脉管而致血行不畅，发为“迟脉证”。国医大师刘志明[24]强调 SSS 是以心肾阳气虚弱为基础，阳郁血瘀为主，属虚实错杂之证。耿乃志[25]教授总结多年经验认为SSS的病机为心肾阳虚，阳虚则寒凝，寒凝则血脉凝滞，且阳气不足则无力促进血脉运行，继而发为本病。罗陆一[26]教授认为本病是以心、脾、肾脏腑阳气虚弱为本，痰浊、瘀血、阴寒为标，治疗上注重调理心、脾、肾三脏。邹旭[27]教授认为本病当以治心为主，并调脾肾为辅，注重养阴血、祛痰浊，以益气养心健脾为治法。陈镜合[28]认为本病在治疗上应首辨虚实，再分寒热，最后论阴阳、明脏腑。此外病窦发生还与禀赋不足、情志不畅、体弱年迈、内感寒邪等因素息息有关[29]。

2.中西医治疗进展

2.1西医治疗进展

2.1.1药物对症治疗SSS早期主要用药物来

治疗。轻度的窦房结功能异常，且症状不显著者尚不需要治疗；但对存在明显症状者，如头晕乏力等，根据《2016 年心律失常合理用药指南》可适量应用增加心率的药物，如阿托品、异丙肾上腺素及氨茶碱等药物以改善各器官缺血等症状，并预防晕厥、猝死等严重危害。然上述药物严重不良反应极多，易引起各种快速心律失常的发生，故在临床上不能长时间应用，且要严格控制好剂量及把握好治疗时机。

2.1.2器械治疗SSS中晚期药物治疗作用不明显且不良反应极多，故器械治疗是其首选方式。心脏起搏器是目前治疗SSS 导致的心动过缓、心动过速、难治性心衰等唯一有确切疗效的治疗手段。当心动过缓伴有严重的血流动力学障碍等症状时必须给予心脏起搏器治疗。目前心脏起搏器按功能分类主要有四大类，分别为心房按需型(AAI)、心室按需型(VVI)、双腔起搏器(DDD)，以及频率自适应型起搏器(Ｒ)。但植入心脏起搏器仍存在以下问题：(1)伤口感染及出血；(2)起搏器综合征；(3)电极脱位；(4)电池能量耗尽等问题。为解决起搏器植入术后相关问题，近年来随着技术不断发展Nanostim TM 无引线心脏起搏器LCP和Micra TM 经导管起搏系统TPS两款无导线心脏起搏器目前已经投入临床应用中并取得良好疗效[30-32]。近年来分子生物学发展迅速，生物起搏也成为人们津津乐道的研究热题，其利用细胞生物学、分子生物学等转基因、细胞移植技术对损伤的起搏、传导细胞，如窦房结等细胞进行恢复、代替，使心脏的兴奋和传导功能恢复正常[33] 。

2.2中医药治疗进展

2.2.1中成药治疗目前经大量研究证实参仙升脉口服液、参松养心胶囊、心宝丸、益心复脉颗粒、稳心颗粒等药物可能对病态窦房结综合征有效。毛丹[34]等通过小鼠实验研究表明参仙升脉口服液可通过调节HCN4 离子通道以增强SSS小鼠的窦房结功能，抑制窦房结纤维化从而达到治疗SSS的作用。王月等[35]研究提出参仙升脉口服液联合西药治疗可以明显改善SSS患者的症状且疗效更佳。Shuo Liu等[36]研究表明心宝丸能激活PI3K/Akt 信号通路来改善窦房结纤维化。相关研究发现，益心复脉颗粒可通过增加Nrf-2 活化，促进血红素加氧酶1的表达，从而达到保护窦房结的起搏功能[37]。袁文金等[38]研究证明稳心颗粒改善心脏变时功能，起到治疗病态窦房结综合征的作用。田奕举等[39]研究发现参松养心胶囊可明显改善SSS临床症状。此外，近年来相关文献提出中药提取物，如人参皂苷和二丁酰环磷腺苷钙等可保护心肌细胞、延缓细胞衰老以增加窦房结细胞起搏功能[40]。

2.2.2中药复方治疗近年来，随着中医药事业的不断发展，各大名老中医对于本病都有独到的体会与治疗方法。国医大师刘志明认为本病始于心肾，病属阳郁血瘀，独创通阳活血方（黄芪、制附子、人参、三七等）来治疗本病，取得明显疗效[41]。郭维琴教授提出本病以心肾阳虚损为本，痰阻血瘀为标，故郭老以半夏麻黄丸为底方自创复窦合剂以益气温阳为本、活血养阴[42]。徐煜凌等通过研究证明了宁心方2 号（由制附片、制黄芪、炙甘草、淫羊藿、丹参等组成）治疗本病疗效优于心宝丸，尤其适用于本病兼心悸、自汗、盗汗等症状，且具有良好的安全性[43]。曲燕等以增率合剂（制附子、人参、桂枝、丹参、细辛、炙甘草、黄芪、麦冬、生地、当归、五味子、川芎等）治疗病窦患者取得明显疗效，治疗期间无明显不良反应[44]。

3.小结

综上所诉，对于SSS 的研究，现代医学和祖国医学在各自的领域均有不同程度的进展。西医认为本病发病机制与离子通道异常、缝隙连接蛋白Cx、基因遗传及药物和理化损伤相关，治疗上仍以起搏器治疗为主，然起搏器治疗昂贵，并发症较多，且不能提高生存率。近年来无导线起搏及生物起搏发展迅速，有望成为SSS治疗的新方式，期待国内外对于此病机制及治疗展开更多的研究，为SSS的治疗提供更多有效途径。祖国医学对于本病治疗虽有明确的疗效，能显著改善临床症状，但在本病的病因病机上各大医家均有自己独特的见解，缺乏统一的辩证标准。中医治疗SSS虽然有效，但缺乏大样本随机对照的临床研究，对药物药理成分作用机制尚不明确。希望今后进一步提高科研设计水平，以中医理论为指导，将中医辨证与现代医学电生理相结合，进一步增大样本数量，更为系统的、科学的进行实验研究，使实验结果更具有说服力，发挥中医药治疗的巨大优势。

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