低分子肝素在产科应用的研究进展

低分子肝素在产科应用的研究进展

鲍素

浙江省武义县第一人民医院

【摘要】低分子肝素是由普通肝素裂解产生的分子量较小的片段产物。由于低分子肝素较普通肝素不良反应发生率低、效果更好，近年逐渐取代普通肝素，在临床上广泛应用。研究发现，低分子肝素通过抗凝血、抗血栓及抗炎等药理作用，在静脉血栓栓塞症、复发性流产和子痫前期等产科相关疾病中有一定应用价值。本文简要总结低分子肝素近年在产科应用的机制及进展。

【关键词】低分子肝素；药理作用；产科；临床应用

普通肝素，又称未分级肝素（unfractionated heparin，UFH），平均分子量15kD，应用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死等取得良好疗效，但能引起诸如出血、血小板减少等不良反应。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由UFH经化学或酶解聚方法而成的相对分子量在3000~8000D，平均分子量约5000D的混合物。与UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用度高及不通过胎盘、不分泌于乳汁中的优点，勿需严密监测凝血参数，能安全、确切地抗凝血，可以改善机体血栓前状态及母婴结局[1]。因此，近年来LMWH得到产科医生的广泛关注，现将其在产科的临床应用机制及进展综述如下。

一、LMWH的主要药理作用

1.抗凝血作用：UFH主要通过对凝血酶（thrombin，F）Ⅱa和凝血因子Ⅹa（FⅩa）的抑制起抗凝血作用，以上都依赖于UFH的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）结合。UFH的抗FⅡa作用需要同时与FⅡa和ATⅢ结合，从而要求UFH有足够长度（分子质量至少5kD）。与UFH结合的ATⅢ结合FXa能力增强，但ATⅢ抑制FXa不需要UFH与FXa直接接触，由此这种情况下对UFH没有最低分子质量的要求。因LMWH片段远短于UFH，其主要依靠抗FXa的活性发挥抗凝作用，而对FⅡa及其他凝血因子作用较弱。

2.抗血栓作用：血栓形成的主要环节之一是FⅡa的激活。LMWH通过抑制FⅩa实现进一步抑制FⅡa激活，从而发挥抗血栓作用。血管内皮吸收LMWH后使组织纤溶酶原激活因子释放增加，提高纤维蛋白溶解作用，但对凝血系统作用低于UFH，但其抗血栓作用大于UFH[2]。

3.抗炎作用：LMWH发挥抗炎功能的机制尚不明晰，可能通过多种途径实现。LMWH能作用于炎症细胞、炎症因子和黏附分子。比如，LMWH损害中性粒细胞激活自噬的能力，可能导致中性粒细胞无反应[3]。其次，肝素和参与免疫系统反应的介质的结合可能助于其发挥抗炎活性。

4.抗脂质代谢紊乱：血透患者长期使用UFH抗凝，反复体内肝素化，可加重脂质代谢紊乱。可能与肝素促进脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）从血管内皮释放入血、增加LPL活性有关。LPL能分解血液中的甘油三酯，形成游离脂肪酸。因此体内血浆游离脂肪酸水平升高，进而反馈抑制低密度脂蛋白（LDL），导致动脉粥样硬化。相对而言，LMWH激发LPL活性作用较弱，释放脂肪酸减少，反而能纠正脂质代谢紊乱。

二、LMWH在产科的临床应用

1.防治静脉血栓栓塞症：静脉血栓栓塞症（venous throm boembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE）。妊娠期和产褥期女性VTE发病风险是同龄其他女性的6~10倍[7]。研究提示LMWH有助于预防孕产妇VTE发生。

2.复发性流产：我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产（recurrents pontaneous abortion，RSA），其病因复杂。近半数RSA原因不明，称为不明原因RSA（URSA）。有人认为LMWH能提高URSA患者妊娠成功率，减少并发症。LMWH常用于抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）相关的RSA治疗。随机对照研究显示预防性联合使用LMWH和阿司匹林提高APS相关RSA患者0~6个月的临床妊娠率，但不提高6~12个月的临床妊娠率或活产率。Wang等发现接受LMWH和阿司匹林联合治疗且获得活产的APS相关RSA患者的Th1细胞高应答得到逆转，推测可能是其作用机制。综上所述，LMWH治疗RSA结论各异，也许与RSA疾病异质性强有关，可能需要针对其病因分层研究。

3.子痫前期：近年研究提示LMWH可能对子痫前期（pre-eclampsia，PE）有预防和治疗作用。2020年我国最新指南推荐对有PE高危因素者，可在妊娠12~16周开始每天服用小剂量阿司匹林，预防性应用可维持到妊娠26~28周。研究发现对有PE病史的孕妇，联合应用LMWH、阿司匹林较单用阿司匹林减少PE发生率。PE高危孕妇表现为心输出量减少、高阻力血流动力学和桡动脉血流介导扩张受损，而LMWH处理后提高血流介导的扩张，增加血管生成反应，因此，LMWH可能通过提高胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）的生物利用度改善内皮细胞功能。LMWH能促进PLGF释放、内皮管形成以及抑制采用PE患者血清培养的内皮细胞的炎症发生。一项meta亚组分析，也未支持LMWH具有预防PE的结果，但提出单中心和多中心亚组分析间存在较大异质性，主要表现为单中心数据更容易出现组间差异。总之，LMWH防治PE的有效性尚存争议，需要区分疾病亚型，精准分层高危人群，进行更多高质量多中心随机对照研究予以阐明。

4.胎儿生长受限：胎儿生长受限（Fetal growth restriction，FGR）主要危险因素有母体因素、胎儿因素、胎盘因素和脐带因素，其中胎盘血流灌注不足最为常见。与枸橼酸西地那非相比，LMWH改善胎盘因素导致的FGR胎儿的出生体重、胎盘血流指数，延长孕周。Meta分析显示LMWH除了降低PE发病风险，也能减少FGR发生率。但也有人认为LMWH不能降低有FGR病史的孕妇发生胎盘源性并发症的风险。两者研究结论不一致可能也是其病因复杂所致。

5.羊水过少：国外少见LMWH治疗羊水过少的研究。有国内学者将妊娠中晚期羊水过少患者随机分为小剂量LMWH联合静脉补液传统疗法组和静脉补液传统疗法组，前者新生儿Apgar评分≤7分率、剖宫产率、早产率和S/D均低于后者，而前者新生儿体质量、最大羊水池深度和羊水指数则高于后者。这说明小剂量LMWH也许能有效改善妊娠中晚期羊水过少患者的预后。有报道羊水过少患者予以LMWH治疗后，羊水指数和脐动脉血流阻力的改善显著优于常规治疗。LMWH的抗凝、抗血栓以及抑制纤维蛋白形成的作用可能是其治疗妊娠期羊水过少的机制。

6.妊娠期肝内胆汁淤积症：研究认为LMWH能改善妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）患者雌激素水平、血脂代谢情况，肝功能指标以及瘙痒症状，且联合用药时能增强熊去氧胆酸的治疗效果。总的说来，目前国外LMWH在ICP中的应用报道较少，国内研究质量良莠不齐，其对ICP的治疗效果还需更多随机对照试验以获取高级别证据。

综上所述，LMWH是一种适用于孕期的安全有效的药物。虽然LMWH在产科某些疾病的应用价值仍需要探讨，但总体上能很好改善孕妇的血栓前状态，优化妊娠结局。未来更多深入的研究将有助于LMWH应用的普及、推广和精准化，有利于产科医疗水平和质量的提高。

参考文献

[1]徐光凤,管华平,匡红丽,王海云.小剂量阿司匹林联合低分子肝素对妊娠期易栓症患者子宫动脉血流、凝血功能及妊娠结局的影响[J].临床研究,2022,30(09):80-83.

[2]陈姜妙,胡玉玲.妊娠晚期静脉栓塞的影响因素分析及低分子肝素治疗对妊娠结局的影响[J].中国妇幼保健,2022,37(16):2966-2969.

[3]庞晓莹,王先利.2019—2021年复旦大学附属妇产科医院低分子肝素的使用合理性分析[J].现代药物与临床,2022,37(07):1620-1626.