活性维生素Ｄ在慢性肾脏病－矿物质和骨异常中的应用

活性维生素Ｄ在慢性肾脏病－矿物质和骨异常中的应用

李洋

犍为县中医医院 四川 乐山 614400

矿物质和骨异常（mineral and bone disorder，MBD）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症之一，是CKD患者致残和致死的重要原因之一。维生素D缺乏是CKD-MBD发生、发展的重要原因。合理应用活性维生素D（包括骨化三醇或其他维生素D类似物），使血钙、磷和全段甲状旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）维持在理想范围，可有效防治继发性甲状旁腺功能亢进症、血管钙化、肾性骨营养不良和骨质疏松等，改善CKD患者的生存质量，降低发病率和病死率。

1.治疗分析

异常升高的全段甲状旁腺素（intact para-thyroidhormone，iPTH）与矿物质代谢紊乱、CKD发病率和病死率增加密切相关，因此防治CKD继发性甲状旁腺功能亢进是CKD-MBD管理的重要环节。数十年来，活性维生素D（包括骨化三醇或其类似物）主要用于控制异常升高的iPTH水平，是治疗CKD继发性甲状旁腺功能亢进症的基础药物。CKD-MBD患者的钙、磷和iPTH三者之间关系复杂且相互影响，针对单一指标的临床干预往往对其他指标可能产生影响，因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH等的变化，并综合考虑，尽可能使钙、磷和PTH水平均能达到目标范围。

2.临床治疗原则

目前，常用于CKD-MBD的活性维生素D主要有骨化三醇或其类似物（如帕立骨化醇、度骨化醇和阿法骨化醇等）。当应用骨化三醇或维生素D类似物时，应使血iPTH、钙、磷维持在目标范围。但需要指出的是，到目前为止，由于缺乏针对临床硬终点事件（如住院、骨折、心血管事件、死亡）的随机对照研究（randomized control trial，RCT），CKD 3~5期非透析患者理想的iPTH水平尚不清楚，需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估。CKD 5D期（即5期且已透析）患者的iPTH水平应维持于正常值上限的2~9倍；CKD 3~5D患者，将升高的血磷降至接近正常范围；成年患者应避免高钙血症；少年儿童，宜将血钙控制在与年龄相符的正常范围。

对于CKD 3~5期非透析iPTH升高患者，在纠正可调节因素后，iPTH仍然高于正常值上限者，则可使用骨化三醇或维生素D类似物降低iPTH水平。需要指出的是，以往的研究终点事件多为生化指标或骨组织形态学的改变，缺少对临床硬终点事件（如住院、骨折、心血管事件、死亡）进行评估的RCT研究，所以该建议的证据质量级别较低。2009年后，新的RCT研究结果显示，活性维生素D虽然可有效降低PTH，但对心血管事件无益，且可增加高钙血症的风险。此证据主要来源于以下两项双盲随机对照研究。PRIMO研究中，Thadhani等将227例CKD 3~4期，伴轻中度左室肥厚，PTH轻中度（5.3~31.8 pmol/L）升高的患者分别纳入帕立骨化醇治疗组（n=115）和安慰剂组（n=112），治疗前平均iPTH值约为正常值高限的1.5倍。随访48周，结果显示，与安慰剂组比较，帕立骨化醇组PTH水平显著下降，但患者左心室质量指数及功能并无明显改善，血钙却明显升高，高钙血症发生率为22.6%（安慰剂组为0.9%）。此外，OPERA研究将60例CKD 3~5期，伴左室肥厚和PTH≥5.83 pmol/L的非透析患者纳入帕立骨化醇组（n=30）和安慰剂组（n=30），治疗前平均PTH值约为正常值高限的2倍。治疗后52周后，帕立骨化醇组患者左心室质量指数和功能并未改善，而高钙血症发生率明显增加。鉴于近期有关维生素D类似物的RCT研究无法证明其在临床预后中的获益，却可增加高钙血症的风险，加之PTH水平轻中度升高被认为可能是机体的适应性反应，故2017新版指南认为，对CKD 3~5期非透析患者，骨化三醇或维生素D类似物被用于降低轻中度升高的PTH水平可能是不恰当的，其仅适用于CKD 4~5期重度或进展性的继发性甲状旁腺功能亢进。需要注意的是，与骨化三醇相比，其他活性维生素D在降低PTH（即疗效）和引起高钙血症（即不良反应）方面并无明显差别。

对CKD 5D期患者，如果iPTH水平升高超出目标范围，建议开始小剂量使用活性维生素D（如骨化三醇0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇0.25~1.0 μg/d或帕立骨化醇0.25~1.0 μg/d），或者增加活性维生素D剂量（增加原剂量的25%～50%），使iPTH维持在目标范围。相反，如果iPTH水平低于目标范围，则活性维生素D应减量（减少原剂量的25%～50%）或停用。需要注意的是，即使在目标范围内，当iPTH进行性升高或降低时，亦需要调整活性维生素D的剂量，或者开始使用或停用活性维生素D（方法同前）。

CKD 3~5期非透析患者，若需要使用活性维生素D，建议首次使用活性维生素D时宜从小剂量开始，并根据iPTH、钙、磷水平调整剂量。

3.用药注意事项

活性维生素D应于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药，以尽可能减少高钙血症的发生；并根据iPTH、血清钙、磷水平对活性维生素D进行剂量调整（方法同前）。活性维生素D治疗前后应定期监测患者血钙、磷水平：（1）CKD 3~5期非透析患者，开始使用活性维生素D的前3个月至少每月监测1次，以后每3个月1次。iPTH水平监测在开始使用前6个月至少每3个月1次，以后每3个月1次。（2） CKD 5D期初始或大剂量使用活性维生素D患者，建议第1个月至少每2周监测l次血钙、磷，以后每个月1次。iPTH水平每个月监测1次至少持续3个月，以后每3个月1次。（3） 如果iPTH水平低于正常上限的2倍，或出现高钙、高磷血症时，建议减量或停用活性维生素D及其类似物。

由于缺少关于临床预后硬终点（如心血管事件或死亡）的RCT研究，CKD 3~5期非透析患者理想的PTH水平尚不清楚，加之活性维生素D的使用可能会引起高钙、高磷和高FGF23血症等不良反应，因此，即使针对严重进行性的继发性甲状旁腺功能亢进症，使用活性维生素D时，宜从小剂量开始，然后根据治疗反应（即PTH的变化）调整其剂量，避免高钙血症或其不良反应的发生。