注射用氢溴酸高乌甲素储存过程有关物质升高的研究

注射用氢溴酸高乌甲素储存过程有关物质升高的研究

邢贞凯

海南全星制药有限公司 海南省海口市 570216

摘要：对于《中国药典》将注射用氢溴酸高乌甲素的有关物质单杂和总杂的质量标准提高后（单杂由不得过5.0%提升为不得过1.0%；总杂由不得过8.0%提升为不得过3.0%），早期获批的注射用氢溴酸高乌甲素冻干粉针剂品种，在储存过程其产品质量能否还符合现行的质量标准，就存在了很大的挑战，因为注射用氢溴酸高乌甲素产品在储存放置过程中，其单杂和总杂会慢慢的升高，在效期内，单杂和总杂就有可能增长超过了现执行的质量标准，导致产品可能存在不合格的风险。本文主要简述通过产品处方和生产工艺的研究，找到引起注射用氢溴酸高乌甲素有关物质增长的原因。

关键词：有关物质；单杂；总杂；质量标准；处方；工艺

引言

目前注射用氢溴酸高乌甲素常用的配方组成主要有原料药氢溴酸高乌甲素、辅料有甘露醇、pH调节剂和水组成。通过查找一些有关注射用氢溴酸高乌甲素的研究文献[1]，了解注射用氢溴酸高乌甲素的已知杂质主要有3个，分别为冉乌头碱（工艺杂质）、高乌辛宁（工艺杂质）和N-去乙酰基高乌甲素（降解杂质），其中最关键的杂质为N-去乙酰基高乌甲素，可能影响到注射用氢溴酸高乌甲素稳定性的因素大约有以下几个方面：处方中所使用的酸碱剂的类别、药液pH值的控制范围、温度、强光、氧气等[2] [3]。以下我们主要通过原料药的破坏性试验、对使用不同的pH调节剂调节药液不同的pH值、辅料与原料药的相容性，寻找对注射用氢溴酸高乌甲素有关物质造成影响的因素。

一、氢溴酸高乌甲素原料药的破坏性实验

对原料药进行破化性试验，采取4个条件：分别进行加入强碱、加入强氧化剂、高温储存、强光照射等条件进行破化性试验。

实验结果表明，原料药在高温、强光条件下储存5天，其有关物质相对稳定；对强碱、强氧化剂的影响，原料药有关物质稳定性差。说明原料药遇强碱、强氧化剂不稳定，因此在生产过程中，特别是使用氢氧化钠调节药液的pH时，需要考虑氢氧化钠溶液浓度。

二、使用不同的pH调节剂调节药液不同的pH值

（一）使用0.1mol/L NaOH溶液调节药液不同pH的实验

按生产工艺进行配制，在药液pH调节步骤分别制定3个样品：①不加入pH调节剂；②用0.1mol/L NaOH溶液将药液pH调至6.0；③用0.1mol/L NaOH溶液将药液pH调至7.0。然后对药液进行常温储存26小时考察、灌装至西林瓶中，40℃储存24小时和正常进行冻干工艺后对成品进行检测。

实验结果表明，①、药液常温储存26小时及冻干后，单杂都是0.4%～0.5%，总杂为1.2%，药液调节不同的pH，对产品有关物质的影响不大；②、药液灌装至西林瓶中，40℃储存24小时，其不加入pH调节剂的样品有关物质最好；③、冻干后，各样品有关物质基本也一样。总结：在药液配制工艺中，如不加入pH调节剂，对产品有关物质的控制更好。

（二）用0.1mol/L NaOH溶液和用pH 6.6磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液调节药液不同pH，在常温光照、40℃条件下储存24小时考察结果

按生产工艺进行配制，在药液pH调节步骤分别制定6个样品：①用0.1mol/L NaOH溶液将药液调至3个不同的pH值；②用pH 6.6磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液将药液调至3个不同的pH值。然后对药液进行常温光照储存24小时考察和40℃条件下储存24小时考察。

实验结果表明，使用pH 6.6磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液调节药液pH的情况与使用0.1mol/L NaOH溶液调节药液pH的情况基本一样，只是在40℃条件下储存，药液pH值偏大的样品，其有关物质还是有上升幅度，且超出质量标准（单杂不得过1.0%），因此，在配制工艺中，药液pH的控制应低于6.0。

三、辅料甘露醇对原料药氢溴酸高乌甲素的相容性

（一）对辅料甘露醇的处方用量进行研究

根据处方组成，我们选择分别使用处方量的甘露醇（进口辅料）、处方量50%的甘露醇（进口辅料）、处方量的甘露醇（国产辅料）和处方量50%的甘露醇（国产辅料），按生产工艺配制，然后分别进行60℃加速10天、常温1个月、40℃加速1个月考察。

实验结果表明：①温度对制剂的影响大，因此需要考虑药液配制过程温度的控制、冻干参数温度的控制以及产品储存过程的温度控制；②对于甘露醇的投料量，投处方量50%相比处方量100%的有关物质对比，其投处方量50%的制剂有关物质结果更好，说明甘露醇对制剂有关物质有影响，因此处方中可以考虑再减少甘露醇的投料量或不加甘露醇。③国产甘露醇辅料相比进口甘露醇，其制剂有关物质结果相对好。

四、通过控制生产过程的配液温度、冻干温度，确认产品有关物质的变化情况

（一）对配液过程的温度、冻干过程的温度进行研究

根据处方组成，进行2组样的配制：将配液温度控制在20～25℃进行配液，配液时间控制在约4个小时，冻干最终的解析干燥温度分别控制在25℃和35℃条件下进行；将配液温度控制在35～40℃进行配液，配液时间控制在约4个小时，冻干最终的解析干燥温度分别控制在25℃和35℃条件下进行。

实验结果表明，将配液温度控制在20～25℃，冻干解析干燥的温度控制在25℃时，相比其它条件，冻干结束后的成品有关物质会控制得更好。说明生产过程中，控制工艺的温度，可有效降低成品的有关物质。

结语：

通过以上数据表明：①、氢溴酸高乌甲素容易受强碱和强氧化剂的影响，因此在药液配制过程应尽可能避免加入强碱或强氧化剂，如使用pH调节剂时，尽可能使用偏中性的pH调节剂；②、药液配制过程需要控制药液的温度，温度会导致产品有关物质的增加，因此配液温度尽可能控制在25℃以下，冻干过程解析干燥阶段的温度，尽可能要控制在25℃以下；③、需要控制药液状态下的储存时间，储存时间过长，容易引起水解产物的增长；④、甘露醇对产品有关物质产生影响，配方组成中，尽可能避免使用甘露醇；⑤、成品的储存条件需选择阴凉或冷藏。

参考文献：

[1] 刘志祥、王世刚.  酸碱调节剂对注射用氢溴酸高乌甲素化学稳定性的影响结果比较[J]. 海峡药学, 2014, 26(9):3.DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2014.09.020.

[2] 刘勐、史彦斌、管玉.氢溴酸高乌甲素注射液及冻干粉的稳定性[J].中国医院药学杂志, 2010(2):3.DOI:CNKI:SUN:ZGYZ.0.2010-02-007.

[3] 刘秀花、史彦斌、管玉珠. 氢溴酸高乌甲素原料药的稳定性研究[J].中国药业, 2009, 18(8):21-22.DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2009.08.016.

[4] 张铂钧,杨洋,卜杨,等. 注射用氢溴酸高乌甲素粉针剂药物组合物和制法:CN 201510128434[P][2023-09-09].

[5] 孙盛茂,赵大洲,徐本明,等. 一种稳定的氢溴酸高乌甲素冻干粉针剂及其制备方法:CN200410059672.6[P].CN100409848C[2023-09-09].