1例比索洛尔片致转氨酶异常升高的病例分析

1例比索洛尔片致转氨酶异常升高的病例分析

包海洋杨新强

陆军第九四七医院  药剂科

1  病例资料

患者，男，43岁。因“脑出血术后1月余，间断发热20余天”于2019年12月2日入住我院。

既往史：平素体健，否认肝炎、结核等传染病史。预防接种不详，有输血史。吸烟20余年，平均20支/日；嗜酒20余年，平均1-1.5斤/周。

患者10月26日突发意识障碍，至某院就诊，颅脑CT示右侧基底节区-放射冠-半卵圆中心出血破入脑室，大脑镰下疝形成。予以止血脱水护脑、镇痛镇静等处理，行脑室外引流+血脓腔引流术，术中见血压升至242/126mmHg，考虑高血压3级（很高危），术后入住ICU，予以降压治疗；患者咳痰能力差，行气管切开。11月5日转上级医院，住院期间间断发热，最高37.8℃，吸出黄脓痰培养示肺炎克雷伯菌，头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮类药物治疗效果不佳。为进一步诊治，于12月2日入住我院ICU。

入院查体：体温37.7℃，脉搏135次/分，呼吸32次/分，血压121/50mmHg，身高175cm，体重65kg。神志朦胧，被动体位，呼之不应，无法完成指令性动作。胸壁、肋骨压痛，胸骨扣痛，双肺可闻及痰鸣音；季肋点、肋脊点、肋腰点和上、中输尿管点压痛，肋脊角叩击痛；腹部压痛、反跳痛；左侧肢体偏瘫，右侧肢体偶有自主活动，左侧巴氏征（+），右侧巴氏征（±）。其余均正常。

辅助检查：血常规示“WBC 26.8×109/L，N% 87.71%”；生化示“TBIL 10.5umol/L，ALT 48U/L，AST 23U/L，BUN 6.9mmol/L，Cr 56umol/L”；CRP98.6mg/L；PCT0.21ng/ml；颅胸CT示“1.气管切开，两下肺炎症及实变、不张；2.脑出血治疗术后改变，右侧基底节区血肿伴水肿；3.双侧基底节区软化灶，左侧侧脑室后角积血？；4.双侧上颌窦炎症”；心电图示“窦性心动过速”。

入院诊断：1.发热原因待查：1.1肺部感染？，1.2颅内感染？；2.脑室外引流+血肿引流术后；3.高血压3级（很高危）；4.窦性心动过速；5.心包积液；6.电解质紊乱；7.中度贫血。

治疗过程：患者入科后即给予呼吸支持、控心率（艾司洛尔）、抗感染（美罗培南+阿米卡星）、营养神经和脱水（神经节苷脂钠+甘露醇）、化痰（乙酰半胱氨酸+氨溴索）及预防应激性溃疡（泮托拉唑）等对症治疗。3日开始镇痛镇静（右美托咪定+丙泊酚中/长链脂肪乳）；4日因EB病毒DNA检测阳性，加用抗病毒药物（更昔洛韦）；5日排除颅内感染，确诊肺部感染，根据痰培养结果调整抗感染方案为替加环素+美罗培南；艾司洛尔单药控心率不佳，联合比索洛尔；肝功异常，予以异甘草酸镁对症治疗；7日停用艾司洛尔，比索洛尔日剂量由2.5mg增至5mg；8日加用乙酰半胱氨酸加强保肝；9日EB病毒DNA检测结果转阴；14日因患者日间心率控制不佳，将比索洛尔剂量调整为7.5mg（早5mg+晚2.5mg）；16日异甘草酸镁用量由200mg降至150mg；18日停用更昔洛韦；19日抗感染满疗程，各项炎症指标趋于平稳，肺部感染症状明显好转，停用替加环素、美罗培南；24日异甘草酸镁剂量重新调整为200mg，加用双环醇，三药联合保肝；26日停用比索洛尔，复查乙、丙肝为阴性，27日检查甲、丁、戊肝为阴性；1月2日肝功好转，停用异甘草酸镁；1月9日各项生化指标均正常，血常规、CRP、PCT均正常，办理出院。

患者病程中转氨酶和ALP变化趋势如下：

患者病程中可能导致转氨酶升高及保肝药物使用情况如下：

2  分析与讨论

我国目前报道的药物性肝损伤(DILI)主要来自医疗机构的住院、门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%。国内有报道，DILI的药物涉及传统中药、抗感染药、抗肿瘤药、激素类药、心血管药物等[1]。

2.1  DILI临床分型及因果关系评估

《药物性肝损伤诊治指南》

[1]基于受损靶细胞类型将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。由CIOMS初步建立并修订的前三种DILI的判断标准为：(1)肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，R≥5；(2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5。R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）。对疑似病例建议采用因果关系评分表（RUCAM）量化评分系统。从用药至病发时间、病程、易感因素、伴随用药、排除其余病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应7个方面进行评分，分为极有可能（> 8分）、很可能（6 ~ 8分）、可能（3 ~ 5分）、可能无关（1 ~ 2分）和无关（≤0分）5个等级。

2.2  引起肝损伤的药物

2.2.1  初次引起转氨酶升高的药物

患者既往无肝病，入院生化指标均正常，影像学未见肝、胆、胰异常。5日转氨酶升高，考虑EBV感染引起，但不排除DILI。患者1月前有输血史，本次入院存在严重感染，但血流动力学相对稳定，病毒性肝炎检查均为阴性，T淋巴细胞亚群检测结果正常，初步排除输血、病毒性肝炎及细菌感染致肝血流不足或免疫反应[2]诱导转氨酶升高可能。

既往有饮酒史，无长期药物应用史，转氨酶升高可能有一定无症状肝损基础，此次诱因包括EBV感染及治疗药物。比索洛尔、替加环素使用前已见转氨酶升高，可排除二者，主要考虑美罗培南、阿米卡星、泮托拉唑、更昔洛韦、右美托咪定。

现对上述5种药物做RACAM评分：其与转氨酶升高均有合理时间关系，泮托拉唑、更昔洛韦3分，为可能；右美托咪定1分，为不太可能；美罗培南为、阿米卡星-1分，排除。

依据如下：

患者全病程未见TBIL、DB异常升高，ALP升高均未超过1.5ULN，本次肝损伤应为肝细胞损伤型（ALT/ULN=4.26，ALP/ULN=1.26，R=3.38）。

患者输注阿米卡星、美罗培南、泮托拉唑3天，右美托咪定2天，更昔洛韦1天后出现转氨酶异常。

查阅说明书，上述5种药品均有相关ADR。阿米卡星、美罗培南于4日、19日停药，转氨酶于5日、20日升高；7日、18日停用泮托拉唑、更昔洛韦，转氨酶均降低；右美托咪定用于患者全病程。通过万方医学网查阅文献，泮托拉唑致肝损报道3篇，更昔洛韦6篇，右美托咪定未见致肝损报道，且多篇报道示其可减轻肝损[3，4]。

泮托拉唑引起肝损通常由肝酶抑制导致药物蓄积所致，且其自身有一定的肝酶抑制作用[5，6]；更昔洛韦引起的肝损均未阐述可能机制。两者药动学如下：

更昔洛韦静脉给药，肾功能正常者约91%以原形随尿排泄，半衰期为(4.8±0.9)h。泮托拉唑经肝脏CYP系统代谢，CYP2C19快代谢者半衰期为1h，体内不蓄积，多次给药不改变药动学特征；CYP 2C19慢代谢者半衰期为3.5-10.0h，一日1次给药蓄积量少(≤23%)。

患者入院GFR 160ml/分，Cr 52umol/L，Ccr为148.87ml/分，后续治疗GFR、Ccr持续升高，可判断患者不会因更昔洛韦蓄积致肝损。

综上，如此次转氨酶升高由药物引起，可能更倾向于泮托拉唑。

2.2.2  再次引起转氨酶升高的药物

患者18日停用更昔洛韦，19日停用美罗培南、替加环素，转氨酶无明显降低。23日转氨酶明显升高，24日三药联合保肝治疗，转氨酶仍持续升高。

后续复查EB病毒DNA结果持续阴性，此次肝转移酶升高首先考虑DILI可能。现阶段可能致转氨酶升高药物有比索洛尔及右美托咪定。同时需对美罗培南、更昔洛韦及替加环素进行关联性评价，因为其与ARD之间均存在合理的时间关系。而泮托拉唑及阿米卡星已停药超过15天，可排除[1]。

此次DILI临床分型明确为为肝细胞损伤型（ALT/ULN=11.49，ALP/ULN=1.19，R=9.66）。

患者于7日停用泮托拉唑、增加比索洛尔用量、加用乙酰半胱氨酸，9日EBV转阴。7至12日转氨酶有下降趋势，但无法评判是保肝药起到了作用，还是停用泮托拉唑消除了病因或是EBV感染得到控制所致。14日增加比索洛尔用量，16日降低异甘草酸镁用量后，转氨酶有所升高；18日停用更昔洛韦后，转氨酶再次下降；19日停用替加环素及美罗培南后，转氨酶再次升高；24日将异甘草酸镁重新调整为200mg/d，加用双环醇联合保肝后，转氨酶仍持续上升，最高为ALT563U/L，AST222U/L，ALP154U/L。

患者需要持续镇痛镇静，且根据上述文献示右美托咪定对肝损有一定的防治作用，遂决定停用比索洛尔。停用后转氨酶持续下降至正常水平。

对上述5种药品进行RUCAM评分，得分如下：更昔洛韦、美罗培南、替加环素0分，可排除；右美托咪定1分，不太可能；比索洛尔6分，很可能。患者外院使用右美托咪定未见转氨酶升高，停用比索洛尔继续使用右美托咪定也未见转氨酶升高，可排除右美托咪定致肝损可能。

患者第一次转氨酶升高与比索洛尔无相关性，通过RACUM评分第二次转氨酶升高与美罗培南、替加环素、更昔洛韦基本无关。但有相关文献[7]认为DILI存在一定的潜伏期，可达5-90天，所以不能完全排除第二次转氨酶的升高与其三者存在一定的间接联系。

2.2.3  DILI的治疗对策

DILI原则上应立即停用肝损药物。患者7日停用泮托拉唑转氨酶持续下降；19日停用美罗培南下降趋势不明显；26日停用比索洛尔转氨酶下降明显，4天降低50%，13天恢复正常，对DILI的诊断十分有意义[7]。

综上，对于多因素联合导致的DILI，不能单独对某一药物进行ADR分析。某一药物或病因导致的“上游”事件可能会诱导其他药物延续或加重肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。一种药物诱导的肝细胞损伤可通过其他药物引起肝细胞的进一步损伤和死亡[9]。

在评价DILI时，除药物因素外，应对患者年龄、伴发疾病、肝肾功能、多种药物联用等个体化因素进行综合考虑，治疗过程中要严密监测肝功指标。

笔者认为本例患者联合多种可能致肝损药物是诱发第二次转氨酶升高的主因。比索洛尔致肝损暂无相关文献报道，可能会导致在相关的DILI治疗中不能及时停药，致使肝损持续加重。此次病例分析，对以后的临床工作中含有比索洛尔治疗方案的ADR监测具有一定意义。

[参考文献]

[1]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].中华肝脏病杂志，2015，23（11）：810-820.

[2]陈超.住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统的研发[J].中国药物警戒，2013，10（7）：411-414.

[3]于冬梅. 右美托咪定对内毒素血症大鼠急性肝损伤的影响[J].中华麻醉学杂志，2015,35（7）：876-878.

[4]梁一男. 右美托咪定对梗阻性黄疸大鼠肝损伤的影响[J]. 中华麻醉学杂志，2016,36（9）：1072-1075.

[5]曹明雪. 泮托拉唑钠致肝损害1例[J].医药导报.2012,31（6）：822.

[6]闫乐浩. 伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能异常和心肌损伤加重临床报告[J].临床误诊误治，2017，3（8）57-59.

[7]Ostapowicz G. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States[J]. Ann Intern Med, 2002, 137(12): 947-954.

[8]ALFIREVICA.Insilico analysis of HLA associations with drug-induced liver injury use of a HLA-genotyped DNA archive from healthy volunteers[J].Genome Med,2012,4(6):51.