质量管理在无菌药品生产中的重要性

质量管理在无菌药品生产中的重要性

王特 姜睿远 肖红亭

青岛黄海制药有限责任公司     山东青岛 266100

摘要：制药行业随着时代的发展越来越进步，制药企业逐渐对质量管理体系在实际中的运用越来越重视，尤其是无菌药品的生产对制药企业的人机料法环的要求非常严苛，2010年版《药品生产质量管理规范》的公布和执行，其标准和实施要求相比于98年版《药品生产质量管理规范》对质量管理体系的要求更加严格，其中《药品生产质量管理规范（2010年版）》第二条规定企业建立健全药品质量管理体系十分重要，因为该体系包含确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动在内的所有因素。本文分别从机构与人员、文件管理、确认与验证、质量控制和质量保证四个方面，探讨质量管理体系在无菌药品生产企业的重要性。

关键词：药品生产质量管理规范；质量管理体系；无菌药品生产企业

引言

药品是一种特殊的商品，人们越来越重视其安全性、有效性、稳定性，国家食品监督管理总局对药品在生产过程中的合法性也越来越严格，监管企业合法生产的有效手段包括GMP符合性检查和日常生产中的飞行检查。无菌药品的生产有着严格的环境要求，在生产过程中的各个生产区域环境必须符合相应的洁净级别度，因此，企业中的质量管理体系是监督无菌药品在整个生产过程中有着非常重要的地位，本文结合国内和国外的法律法规，从四个方面浅谈质量管理体系在无菌药品生产中的重要性和具体措施。

一、质量管理在无菌药品生产中的重要性

（一）

遵守生产工艺规程的重要性

新版GMP第十条明确规定“药品生产质量管理基本要求”制定生产工艺；系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合规定的新产品；生产工艺和重大变更都经过了验证。

企业要做到有法必依，对企业来讲，药品管理法、药典、GMP就是法，企业必须要认证执行，在生产质量管理中，相关规章制度的制定要依照GMP的规定，将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道。工艺规程是制度中非常重要的一项，生产工艺规程是产品设计、质量标准、以及生产、技术、管理的集合，不仅是生产组织的法规，也是生产管理的主要依据，还是技术管理的基础。任何对规程的违背都可能引发重大问题的发生。

因此无论是新GMP还是老GMP都有明确的要求，即：“所有药品的生产和包装均应当按照品准的操作流程及其操作规程进行操作，且要做相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程不可以进行任意更改。如需更改应当按照相关的程序修订、审核、批准。”

生产工艺规程作为生产规范行为的“法”所谓生产工艺规范是指：规定为生产一定数量成品所需要的起始原料和包装材料的数量以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中的控制、程度的一个挥着一套文件。经过批准后的工艺规程不可以进行随意的更改，若需改变，需要经过原批准单位同意后才能改变。

生产工艺规程作为生产过程中的指导性文件，是编写岗位操作法和制定岗位生产记录表格的依据。岗位操作法将工艺规程中的工艺条件进一步细化和具体化，明确了操作程序，换句话说工艺规程对生产过程是指导性文件，而操作法则是实现工艺要求如何执行的具体方法和步骤。工艺规程作为上产管理的核心，是章与法，是生产的依据，是GMP指导思想的体现；实践照章办事的步骤与程序是操作法如何执行工艺程序的方法与措施。生产记录是执行规程、操作参数、执行结果的文字和数据的记载，是有据可查的重要档案，其三者构成生产管理的全过程。

（二）违反工艺规程造成的后果

按规定，对生产者那过程中的中间体、成品必须执行三星级管理。若认真执行及管理人员和操作人员都能坚持原则照章办事，违章的事情也许就可能不会发生。但若生产和质量管理部门或者人员不坚持原则，就可能产生如下后果：产品质量不合格，造成产品或者中间体返工或者报废，因而影响生产计划或者进度，还增加了产品成本；产品出厂之后由销售公司复检产品不合格，则会被要求退货，轻者返工，严重者甚至会报废，企业就会失去信誉；如果上面两个环节都没有发现什么问题进进军市场，流入患者，轻者会降低疗效，或者将其疗程延长，重者可能导致医疗事故，让患者丧命，因此，企业必须承担经济损失和法律责任，法人代表或者质量授权人或受到法律处罚使企业关闭或整改，特别是无菌药品，违章操作的危害和后果是十分严重的。

二、质量管理在无菌药品生产中的具体应用

（一）提高人员素质，加强人员培训

2015年我国发布的《中华人民共和国药品管理法》第八条中围绕药品生产企业开办要求进行了规定：首先，无论是药学技术人员还是工程技术人员、技术工人，必须经过资格认定。对于企业中从事药品管理的人员来讲必须接受过相应的教育和专业知识培训。企业中从事药品管理人员要求具备一定的教育背景、一定的实践经验且接受过相关专业知识培训的专业性品质。定期对卫生和微生物方面的基础知识进行培训是无菌药品生产质量管理人员和生产操作人员上岗的前提，无菌生产对于人员卫生和微生物知识要求也非常重要，如果培训不当，人员进入生产车间会使生产环境间接污染，对无菌药品造成的质量影响是重大的，直接影响患者的用药安全。对无菌质量管理和生产人员进行更衣流程和洗手步骤的全面培训是对无菌药品质量的基本保障，培训方法要因地适宜，采取高效、有效的培训方法对其进行培训，尽量减少污染洁净区，也减少网洁净区内带入污染物。除此之外，企业中的人事部门和质量管理部门也起着非常重要的作用，其作用为评估培训效果，以保证所有员工都能够胜任《药品生产质量管理规范（2010年版）》中规定的岗位职责。通过培训可以让制药企业当中从业人员现有职业道德和责任感得到提高。

（二）文件管理是质量体系的基本要素

“无规矩不成方圆”，文件管理系统保证了员工在 管理和操作过程之中有章可循，有法可依 。

2.1操作规程内容要明确、细致、严谨、具有可操作性，符合法规要求

操作规程内容要详细具体，确保其可操作性的同时与相关法规要求相吻合，对于任何一个操作细节也应在规程中得到清晰化展现，保证其可操作性。如更衣流程、设备使用流程等，在围绕上述内容表述时要强调细节和准确性，这也是所有人员能够按照操作规程操作的必备前提。在针对无菌药品生产环节实施管理时，还要将洁净区人数、停留时间以及消毒剂使用规范等纳入到操作规程当中，并严格按照步骤来操作，避免发生对操作规程有异议的情况。无菌药品生产管理中，必须严格限制洁净区人员人数、停留时间，控制消毒剂的使用，和无菌工器具的操作，操作规程中必须详细准备的表述操作步骤，不可以产生歧义。经过验证是操作规程书写生效的前提，在验证的同时不断地更新改进，最终形成比较完善的操作规程，以确保操作人员在生产过程中可以有效运行。

2.2质量标准、工艺规程在检验过程、生产过程中起到了标杆作用，员工必须按照规定执行

2020年01月22日发布《药品注册管理办法》第八条规定：符合国家药品标准和经国家药品监督管理局核准的药品质量标准是药品应当具备的基础。质量标准作为制药企业检验物料和产品是否合格的唯一标准，其对各种检查项目、指标、限度、范围等所作的规定是十分重要的，目前正在执行的质量标准有《中国药典》《进口药品注册标准》《部颁标准》《国家药包材》等。

在实施药品生产过程中，要以工艺规程为准绳，且具有不可修改的特征。就产品名称、代码以及产品剂型等需要在生产处方中有准确且清晰的呈现，并对具体操作过程提出确切要求，从而为操作人员执行提供重要参考依据，规避异常情况的发生，提升生产合格率。

（三）建立完善的验证体系，保证所有活动均经过验证后实施

  《药品生产质量管理规范（2010年修订）版》第一百三十八条规定：企业需要确认需要进行的确认或验证工作，来证明有关操作的关键要素能够取得有效控制。风险评估是确定确认或者验证的范围和程度的依据。企业应当规范和验证工作的基本程序，确保确认与验证工作可以规范、科学、有效地组织，发挥确认与验证产品质量的保证作用。要制定验证管理文件，主计划的制定要根据公司发展以及生产运营情况来制定，并且需要在验证过程中制定风险评估。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中的的验证范围有：厂房、设施、设备、工艺、清洁、时限与方法、计算机系统等，当产品的质量因素如工艺、主要原辅料主要生产设备等发生变更时，和生产一定周期后，应进行再验证。验证之后，将验证确认下来的操作方法以操作规程的形式固定下来，且同时对人员进行全面培训，使厂房设施设备的再验证状态成为常态。高温隧道灭菌机、胶塞清洗机、铝盖清洗机、干热灭菌柜等设备是无菌药品生产的关键设施，其未发生变更连续使用每年对其进行安装确认、运行以及性能确认，非最终灭菌的无菌药品对生产环境、生产工序控制来减少微生物的污染，因此生产、灭菌设备的正常运行是保证无菌药品生产的前提。

结束语

制药企业从职能上看，一共有六大系统，分别为：质量管理系统、生产系统、厂房与设施系统、设备系统、其中，这六大系统的核心是质量管理系统，起连接其他系统的纽带作用，贯穿于整个无菌制药过程的是质量管理系统，让生产者从源头上把好质量关，使生产出安全、有效、均一、稳定的放心药品成为可能。

参考文献

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