1重庆医科大学附属第一医院 2郑州医科大学附属第一医院
基金项目：重庆医科大学附属第一医院基金（HLJJ2021-23）
【摘要】目的 总结肿瘤患者免疫相关小肠结肠炎预防及管理最佳证据。 方法 系统检索22个专业协会网站中关于免疫检查点抑制剂相关小肠结肠炎预防及管理的证据。由2名研究者独立完成纳入文献的质量评价，并结合专家的判断，对符合标准的文献进行证据提取及总结。 结果 共纳入13篇文献，总结24条最佳证据，包括风险评估、基线监测、健康教育、早期识别、分级处理、MDT诊疗6个方面。 结论 肿瘤患者免疫相关小肠结肠炎预防及管理最佳证据可为临床提供参考，建议应用证据时结合临床环境、患者意愿，以科学的方法管理irEC。
【关键词】 肿瘤患者；免疫检查点抑制剂；小肠结肠炎；预防；管理；证据总结
自2018年中国国家食品药品监督管理局批准首个ICI以来，肿瘤免疫治疗进入高速发展时代[1]。尤其以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的免疫治疗在抗肿瘤治疗中获得了显著的临床疗效[2]。ICI在增强机体抗肿瘤作用的同时，因为异常增强自身正常免疫反应而导致机体免疫耐受失衡，从而发生免疫相关不良反应（immune‐related adverse events, irAEs）[3]。irAEs可影响全身系统，常见的irAEs多累及胃肠道、皮肤、肺和骨骼肌肉系统等。免疫相关性小肠结肠炎(immune‐related enterocolitis,irEC)[4]是胃肠道irAEs发生率最高的不良反应，约为8%-27%，且使用联合疗法时irEC的发病率及严重程度更高[5]。irEC也是胃肠道irAEs死亡的最常见原因，标志性症状为腹泻、黏液便、血便及腹痛，不仅加重了患者生理和心理负担，还严重影响其生活质量和社会功能[6]。此外，如果irEC得不到及时处理，还有可能导致患者免疫疗法中断，甚至出现脱水、中毒性巨结肠及死亡[7]。目前，国内外很多学者对irEC发生机制、预测标志物及治疗方案等进行了探讨，但关于irEC预防和管理的研究较少，缺乏可供参考的证据[8]。因此，本研究拟通过系统检索、评价、总结关于irEC预防和管理最佳证据，为规范临床实践提供循证依据。
1 资料与方法
1.1确定问题
本研究运用JBI循证卫生保健中心PIPOST模型构建循证问题[9]。P为肿瘤免疫治疗患者，I为预防及管理措施，P为医护人员，O为irEC发病率，S为医院，T为指南、系统评价、专家共识。
1.2检索策略
按照“6S”证据模型，至上而下进行计算机检索[10]。依次检索UpToDate、BMJ best practice、JBI、国际指南协作网、欧洲临床肿瘤协会、英国国家临床医学研究所指南库、加拿大安大略癌症治疗中心、苏格兰校际指南网络、肿瘤免疫治疗协会、美国国家综合癌症网络、美国临床肿瘤学会、中国临床肿瘤协会、肿瘤护理协会、Cochrane Library 、PubMed、ClinicalKey、中华医学库全文、知网等。检索时限为2017年1月1日至2023年4月1日。检索词为“肿瘤免疫治疗/免疫检查点抑制剂/PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂/CTLA-4抑制剂”“不良反应/不良事件/副反应/毒性/小肠结肠炎”“预防/管理”。
1.3证据纳排标准
纳入标准：①研究对象为ICI治疗肿瘤患者；年龄≥18岁；研究内容涉及irEC预防及管理；②证据类型为最佳临床实践、证据总结、指南、系统评价、专家共识；③文献语言为中文或英文。排除标准：无法获取全文及低质量文献。
1.4文献质量评价标准
采用AGREE Ⅱ进行指南的质量评价[11]，该量表共6个领域、23个条目，每个条目分值为1~7分，得分越高说明该条目符合程度越高。根据每个领域得分，指南有3个推荐级别： A为强推荐,B为弱推荐，C一般不推荐。系统评价和专家共识采用JBI循证卫生保健中心质量评价工具（2016版）[12]进行评价。该评价工具分别包括11个和6个条目，各条目的评价标准为“是、否、不清楚、不适用”。
2结果
2.1纳入文献一般特征
通过初步检索，共获得相关文献1208篇。然后阅读标题、摘要剔除重复和非全文文献，最后通过阅读全文筛除，最终纳入13篇文献。包括5篇指南[17,16,15,14,13]，3篇系统评价[19,18,5]，5篇专家共识[24,23,22,21,20]，见表1。
表1.纳入文献一般特征
作者 | 时间 | 来源 | 研究主题 | 文献性质 | |
Thompson[13]等 | 2023 | NCCN | 免疫治疗相关毒性的管理 | 指南 | |
Haanen等[14] | 2022 | ESMO | 免疫疗法毒性的管理：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南 | 指南 | |
Brahmer等[15] | 2021 | SITC | 免疫检查点抑制剂相关不良事件临床实践指南 | 指南 | |
Schneider等[16] | 2021 | ASCO | 免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件的管理 | 指南 | |
秦叔逵等[17] | 2019 | CSCO | 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理 | 指南 | |
Aung Naing等[18] | 2020 | BMJ | 改善免疫相关不良事件管理的策略 | 系统评价 | |
Shivaji等[5] | 2019 | PubMed | 免疫检查点抑制剂相关的胃肠道和肝脏不良事件及其处理 | 系统评价 | |
Soularue等[19] | 2018 | BMJ | 免疫检查站抑制剂引起的小肠结肠炎：系统综述 | 系统评价 | |
李进等[20] | 2022 | CNKI | 免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识 | 专家共识 | |
代华平等[21] | 2022 | SinoMed | 免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议 | 专家共识 | |
周彩存等[22] | 2020 | CNKI | 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识 | 专家共识 | |
Cole等[23] | 2019 | PubMed | 管理肿瘤免疫毒性：十大创新机构解决方案 | 专家共识 | |
McGettigan等[24] | 2017 | PubMed | 黑色素瘤护理倡议学院关于不良事件管理的共识声明 | 专家共识 | |
2.2文献质量评价结果
5篇指南评价结果为4篇A级，1篇B级。见表2。
表2.指南质量评价
纳入文献 | 各领域标准化百分比（%） | ≥60%的 领域数 | 全面质量评分 | 评价 等级 | |||||
范围 目的 | 牵涉 人员 | 指南制定的严谨性 | 指南表达的清晰性 | 指南的应用性 | 指南编辑 的独立性 | ||||
HAANEN等[14] | 66.67 | 61.11 | 62.5 | 80.55 | 61.46 | 100 | 6 | 6 | A |
THOMPSON等[13] | 76.39 | 87.5 | 82.29 | 94.44 | 85.42 | 93.75 | 6 | 6 | A |
BRAHMER等[15] | 88.89 | 79.17 | 64.58 | 81.94 | 69.79 | 100 | 6 | 6 | A |
SCHNEIDER等[16] | 95.83 | 97.22 | 85.42 | 97.22 | 84.38 | 100 | 6 | 6 | A |
秦叔逵等[17] | 48.61 | 55.56 | 61.98 | 73.61 | 41.66 | 64.58 | 3 | 5 | B |
3篇系统评价中Aung Naing[18]和Soularue[19]来自BMJ，直接纳入，Shivaji[5]所有条目评价结果均为“是”，研究设计完整，整体质量高，准予纳入。
5篇专家共识整体质量较高，准予纳入。见表3。
表3.专家共识质量评价
纳入专家共识 | A | B | C | D | E | F |
李进等[20] | 是 | 不清楚 | 是 | 是 | 是 | 否 |
周彩存等[22] | 是 | 是 | 是 | 是 | 是 | 否 |
McGettigan等[24] | 是 | 不清楚 | 是 | 是 | 是 | 否 |
代华平等[21] | 是 | 是 | 是 | 是 | 是 | 是 |
Cole[23] | 是 | 不清楚 | 是 | 是 | 是 | 是 |
2.3证据汇总
两名研究者独立整合初步形成证据，整合原则为：合并一致，有冲突证据遵循高质量、最新发布、循证证据优先，有异议时请专家团队裁决，最终达成一致。专家团队根据JBI循证卫生保健中心预分级及证据推荐级别系统对证据总结条目进行等级评价，根据证据可行性、适宜性、临床意义、有效性等FAME评价，将证据推荐强度评为A级（强推荐）和B级（弱推荐）。
通过对证据提取和汇总，肿瘤患者irEC最佳证据包括风险评估、基线监测、健康教育、早期识别、分级处理、MDT诊疗6个维度，共24条证据，见表4。
表4.肿瘤患者irEC最佳证据总结
维度 | 证据内容 | 证据级别 | 推荐强度 |
风险评估 | 1.高危人群：包括原发性或继发性免疫缺陷、自身免疫性疾病、干细胞或实体器官移植、艾滋病毒、乙型或丙型肝炎、胃肠道疾病史[15,17] | 2a | A |
2.高危因素：长期使用可能改变肠道微⽣物组的伴随药物（质⼦泵抑制，抗生素等）或NSAID[16,19] | 2c | B | |
3.高危情形：长时间、大剂量ICI及多种抗肿瘤疗法同时使用[13] | 1a | A | |
基线监测 | 4.基线评估：用药前做好评估与记录：病史采集、体格检查、实验室及影像学检查结果[21,22] | 1d | A |
5.重点关注：评估并记录患者体重和基本排便习惯（量、频次和性状）[5,24] | 2a | A | |
健康教育 | 6.患者健康教育 内容：药物名称、作用、使用方法及时间；irEC及识别方法[15] 形式：ICI钱包卡、irAEs症状自评表、教育信息手册、电子媒体和电话等。内容易于理解和回忆，并根据患者偏好、情感和文化需求定制教育资源，同时收集患者反馈[16] 时间：健康教育贯穿于免疫治疗前中后1年[18] | 2c | A |
7.主动告知：鼓励患者提醒医护人员他们正在或曾经接受免疫治疗（如出示免疫治疗卡），并向他们报告健康状况的任何变化[13,23] | 2b | A | |
8.自我监测：教育患者做好体重、排便情况、腹部症状体征监测，有异常及时就诊[15] | 2a | A | |
9.参与评估：高风险患者可参与讨论治疗方案 | 5c | B | |
10.定期随访：制定随访策略及随访指导，每次随访时应行症状评估，异常结果给予及时处理[20,21] | 2a | A | |
早期识别 | 11.早发现：每次治疗进行评估，观察患者是否出现虚弱 、体重减轻、痛苦及脱水表现，记录排便性状、量和频率，与基线进行比较，并确定所需护理和干预水平[16] | 2a | A |
12.早诊断：对于疑似腹泻、便血、发烧、腹痛或肠痉挛等患者开展早期实验室和影像学检查，做好与其他肠炎鉴别，并做好早期就诊工作[18] | 2a | A | |
13.专业团队：成立免疫小组，做好医护人员早期识别irEC教育和管理工作，加强患者就诊时护士导航员作用[24] | 2c | A | |
14.专业工具：使用各种评估工具以早期识别irEC，如问卷、症状评估量表等[13] | 4a | B | |
分级处理[13-17] | |||
1级： | 15．完成实验室检查，避免高纤维 / 乳糖饮食 | 1a | A |
16.继续 ICI治疗,必要时口服补液、使用止泻药物 （如洛派丁胺） | 2a | A | |
2级： | 17．处理同第15条,有结肠炎体征行影像学检查， | 2a | A |
暂停ICI,止泻同时密切监测腹泻和结肠炎症状 | |||
18.0.5-1mg/kg/d泼尼松龙口服治疗，若3d后未缓解即行结肠镜检查活检和粪便钙卫蛋白检查，如确定为皮质类固醇难治性肠炎，立即使用免疫抑制剂如英夫利昔单抗 | 1c | A | |
3级： | 19．处理同第17条，停止ICI，每天复查血常规、肝肾功能和电解质 20.住院治疗：补液、营养 CRP 饮食指导（流食、禁食、全肠外营养）等对症处理 | 2b 2d | A A |
21.1-2mg/kg/d泼尼松龙口服或等效静脉给药，预防性使用抗生素防止感染。密切监测症状，若3d后无改善，加用英夫利昔单抗5 mg/kg ( 败血症或穿孔除外) | 2b | A | |
4级： | 22.若出现 4 级毒性，永久停⽤ ICI（已通过激素替代疗法控制的内分泌疾病除外），处理同3级，并注意：静脉使用甲基泼尼松龙 2mg/（kg·d），即刻激素治疗（不需等待肠镜结果），若48 小时激素治疗无改善，考虑加用英夫利昔单抗，如耐药，则使用维多珠单抗 | 2a | A |
23.转至三级医院或ICU，全院MDT会诊，多学科团队（肿瘤、胃肠、营养、药剂、心理）共同照护[14,20] | 3a | B | |
MDT诊疗 | 24.3级irEC患者恢复后是否继续ICI治疗须经多学科讨论[21] | 3b | B |
3讨论
3.1证据形成过程的科学性
本研究的证据总结是在遵守科学原则基础上，由2名研究者通过全面检索、共同筛选后纳入来自国际和国内13篇文献，并采用JBI质量评价工具对纳入文献进行严格质量评价，最后总结出24条证据，经专家团队评价和修改形成最终版本。证据总体质量较高，均为推荐意见。
3.2证据对临床的指导意义
3.2.1注重健康教育，提高应对能力
研究显示[24]，早期、全程健康教育有助于患者及其照顾者识别、预防和自我监测irAEs。医护人员应重视患者健康教育，包括药物信息、作用、毒性和irAEs应对方法，特别是毒性症状识别。证据表明[16]，应根据患者情况，选择合适教育方式、时间、工具。考虑文化、语言、年龄等因素，用多种形式提供给患者易于理解和回忆的信息。如电子媒体、电话、信息手册、免疫治疗钱包卡等。研究指出[15]，irEC患者需少渣饮食，但目前缺乏相关食谱，建议未来研究食物种类、量、烹饪方式等，完善健康教育方案。健康教育是最具性价比、最安全的预防控制措施之一。多元化健康教育可增加肿瘤免疫治疗患者用药知识掌握度，提高其依从性和生活质量，改善临床结局。
3.2.2加强早期培训，提升识别能力
指南指出[13-15]，中度及以上irAEs易致器官功能和生活质量下降甚至危及生命，使ICI治疗暂停或终止，若早期发现，irAEs通常是可以有效管理的。研究指出[24]可以通过医务人员培训以提升免疫毒性管理能力。肿瘤科护士是报告潜在irAEs症状患者的初始接触点，必须熟练识别irAEs症状[14]，包括看似良性的ICI毒性迹象（如腹泻或恶心）；掌握定期检测项目和进行基线检测结果对比[20]，以早期识别irAEs，熟悉各种评估方法，特别注意高风险人群监测和识别。护士应根据患者需求灵活调整健康教育内容和方式，以达到连续、专业和有效的管理目标。
3.2.3组建多学科团队，提升护理质量
多篇指南[16-17]和专家共识[20-22]建议，组建多学科团队，包括肿瘤、消化、营养、药剂、心理、医技等科室医生和护士，研究发现以护士为主导的团队更具优势。研究指出[25]，护士在免疫抑制剂治疗患者管理方面做得更细致，如档案建立、健康教育、irEC识别，居家随访等。目前多学科团队成员的配置无统一标准，建议医疗机构根据患者病情和医疗资源合理配置，并加强团队专业知识教育和培训。
4小结
本研究总结了24条肿瘤患者irEC预防与管理最佳证据，为临床预防和管理irEC提供了循证依据，接下来会进行实践验证。由于本研究纳入的文献主要来源于国外，国内外文化和医疗环境存在差异，在证据转化和应用过程中，应结合具体临床环境和患者意愿，以制定合适的护理方案。
参考文献
[1]Hellmann M D, Ciuleanu T-E, Pluzanski A, 等. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093–2104.
[2]Schneider B J, Naidoo J, Santomasso B D, 等. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(36): 4073–4126.
[3]白日兰, 崔久嵬. 免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应——新探索、新挑战[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2021, 28(5): 419–430.
[4]Johnson D H, Zobniw C M, Trinh V A, 等. Infliximab associated with faster symptom resolution compared with corticosteroids alone for the management of immune-related enterocolitis[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2018, 6(1): 103.
[5]Shivaji U N, Jeffery L, Gui X, 等. Immune checkpoint inhibitor-associated gastrointestinal and hepatic adverse events and their management[J]. Therapeutic Advances in Gastroenterology, 2019, 12: 1756284819884196.
[6]Skribek M, Rounis K, Tsakonas G, 等. Complications following novel therapies for non-small cell lung cancer[J]. Journal of Internal Medicine, 2022, 291(6): 732–754.
[7]Wang D Y, Salem J-E, Cohen J V, 等. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(12): 1721–1728.
[8]韩扬, 袁天六, 张惠箴, 等. 免疫检查点抑制剂相关性肠炎的临床病理特征及分子机制[J]. 临床与实验病理学杂志, 2022, 38(12): 1500–1503.
[9]朱政, 胡雁, 邢唯杰, 等. 不同类型循证问题的构成[J]. 护士进修杂志, 2017, 32(21): 1991–1994.
[10]DiCenso A, Bayley L, Haynes R B. ACP Journal Club. Editorial: Accessing preappraised evidence: fine-tuning the 5S model into a 6S model[J]. Annals of Internal Medicine, 2009, 151(6): JC3-2, JC3-3.
[11]朱政, 胡雁, 周英凤, 等. 推动证据向临床转化(五)证据临床转化研究中的文献质量评价[J]. 护士进修杂志, 2020, 35(11): 996–1000.
[12]顾莺, 张慧文, 周英凤, 等. JBI循证卫生保健中心关于不同类型研究的质量评价工具——系统评价的方法学质量评价[J]. 护士进修杂志, 2018, 33(8): 701–703.
[13]Schneider B J, Naidoo J, Santomasso B D, 等. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(36): 4073–4126.
[14]Brahmer J R, Lacchetti C, Schneider B J, 等. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1714–1768.
[15]Haanen J, Obeid M, Spain L, 等. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2022, 33(12): 1217–1238.
[16]Thompson J A. New NCCN Guidelines: Recognition and Management of Immunotherapy-Related Toxicity[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN, 2018, 16(5S): 594–596.
[17]秦叔逵. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019[M]. 第1版. 人民卫生出版社, 2019.
[18]Naing A, Hajjar J, Gulley J L, 等. Strategies for improving the management of immune-related adverse events[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2020, 8(2): e001754.
[19]Soularue E, Lepage P, Colombel J F, 等. Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review[J]. Gut, 2018, 67(11): 2056–2067.
[20]Cole S, Zibelman M, Bertino E, 等. Managing Immuno-Oncology Toxicity: Top 10 Innovative Institutional Solutions[J]. American Society of Clinical Oncology Educational Book. American Society of Clinical Oncology. Annual Meeting, 2019, 39: 96–104.
[21]周彩存, 王洁, 步宏, 等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J]. 中国肺癌杂志, 2020, 23(2): 65–76.
[22]中国医师协会呼吸医师分会, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(24): 1811–1832.
[23]免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2022, 29(11): 965–970.
[24]McGettigan S, Rubin K M. PD-1 Inhibitor Therapy: Consensus Statement From the Faculty of the Melanoma Nursing Initiative on Managing Adverse Events[J]. Clinical Journal of Oncology Nursing, 2017, 21(4 Suppl): 42–51.
[25]徐敏玲，张莉等.肺癌患者免疫检查点抑制剂相关肺炎预防与管理最佳证据总结[J].现代临床护理，2021，20（6）：74-81.
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