D-二聚体：一项既重要又让临床困惑的检验指标

D-二聚体：一项既重要又让临床困惑的检验指标

舒静

安徽省泾县医院检验科

摘要：D-二聚体（DD，D-dimer）作为纤维蛋白降解产物，是诊断和排除血管栓塞的重要指标，但在临床实际工作中常遇到DD值特别高情况，给医生带来不少困惑，本文以综述形式探讨在不同情形下DD值急剧升高的临床意义，以供参考。

关键词：D-二聚体；静脉血栓栓塞；骨折；妊娠；感染；癌症；肝肾疾病；假阳性

前言

DD作为反映纤溶亢进的理想标志物被广泛用于诊断静脉血栓栓塞（VTE，venous thromboembolism）,尤其是在深静脉血栓（DVT，deep-vein thrombosis）和肺栓塞（PE，pulmonary embolism）诊断和疗效监测中有重要意义[1]。此外DD在弥散性血管内凝血（DIC， disseminated intravascular coagulation）的诊断和监测中有不可替代的作用[2]。但实际工作中DD用于住院病人常规检测，临床常遇到DD升高却没有血栓发生情形，有时可达参考值上限的十几倍甚至几十倍，给临床带来不少困惑，本综述主要探讨在这些情形下的临床意义，以供参考。

正文

DD在临床使用理论上应该如图1所示，但实际往往走图2流程，这就造成了会出现大量DD异常值甚至危急值（如果设置了）。笔者分析了所在医院2016年6月至2023年6月住院病人DD危急值（DD>6.0mg/L FEU）分布情况（图3和图4）。结合DD危急值分布情况以及最新研究进展，本综述正文分为三部分：1.阐述DD在血栓中应用；2.结合图3和图4关于DD危急值分布情况，分析DD在临床其他情形中应用；3.分析DD假阳性以及应对措施,DD检测标准化问题以及基于年龄和妊娠DD临界值（cutoff值）调整问题。

第一部分：DD主流观点

1.1 DD与VTE

DD诊断VTE尤其是DVT和PE的流程如图1所示，需要注意是DD在VTE风险高人群中应用价值有限，应直接行相关影像学检查，此时检测DD只会干扰临床判断。另外DD作为诊断VTE的高敏感低特异性标志物，一般情况下阴性可排除血栓[3]，阳性结果价值不大，像老年人、术后、妊娠、癌症和慢性炎症性疾病等许多情形都会导致DD水平升高[4,5]。极少数情况下DD检测可能会出现假阴性结果如亚段PE、周围性PE以及末梢DVT患者,这可能和这些部位DD浓度本身偏低有关[6]。

1.2 DD与VTE患者抗凝时间确定

目前尚不能确定无诱发原因的DVT或PE患者的最佳抗凝持续时间，一般建议3个月，在无出血风险前提下，可继续延长抗凝时间。在抗凝治疗中和中止治疗后1个月检测DD含量有助于根据VTE复发风险对患者进行分层，从而提供个性化的管理办法。DD检测阳性的复发风险约为检测阴性的两倍，男性复发风险也为女性的两倍，这两个因素的复发风险似乎还可叠加，DD检测在确定男性VTE最佳抗凝持续时间的价值没有女性大[7]。

1.3 DD与住院患者VTE预防

患者在住院期间甚至出院后3个月内都有VTE发生风险，为降低这种风险，相关指南建议在高危患者住院期间进行VTE预防治疗（如使用低分子肝素），但不建议出院后继续预防治疗，因为会增加出血风险而不能继续提高消除VTE风险[8]。将DD检测纳入VTE风险评估模型如IMPROVE(International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism, 国际静脉血栓栓塞医学预防登记)评分系统（注：可能为了缩写成单词improve便于记忆，最后单词取中间字母大写），可有效发现VTE高危患者[9],因此这类人群可能从DD检测中获益。

1.4 DD与DIC

DIC是凝血酶生成增加和纤溶亢进引起的消耗性凝血功能障碍，可表现为血栓、出血或二者兼有，常发生于输血反应、主动脉瘤、脓毒血症、大面积创伤或烧伤、羊水栓塞、蛇咬伤和癌症等患者中[10]。DD检测有助于DIC的诊断，阴性可排除DIC，阳性需与血小板计数、纤维蛋白原水平和凝血酶原时间测定组成评分系统来诊断和监测DIC[7]。

第二部分：DD“非主流观点”

2.1 DD与骨折

    骨折患者DD升高可能是临床最常见现象（图3和图4），其临床意义有很多研究。我国学者2021年在BMJ上发表的一项前瞻性单中心平行比较研究显示如全髋膝关节置换术后发生假体周围关节感染，和传统的两种炎性标志物（C-反应蛋白和红细胞沉降率）相比，DD在诊断感染方面可能更敏感[11]。还有研究显示DD可能与创伤性颅内损伤有关[12]，DD升高才有CT检查必要，这可能使孕妇和儿童免于不必要射线侵害[13]，但仅凭DD正常就免于颅内CT检查，一旦有漏诊，可能会产生医疗纠纷。

2.2 DD与癌症

癌症患者发生VTE风险会增高，是其死亡第二大诱因。癌症患者如发生VTE不仅会增加医疗费用还会延迟抗癌治疗，但这种VTE预防治疗仅针对高危患者。DD一般要和患癌部位、血小板计数、白细胞计数、血红蛋白水平、红细胞生成刺激剂使用和体重指数组成评分系统如Vienna模型和CATS nomogram来预测VTE形成风险

[14]。但癌症本身会导致DD水平升高，有研究表明对于缺血性脑卒中（脑梗死）患者，DD水平升高，需通过相关影像学检查排除隐匿性癌症可能[15]，因此其诊断VTE价值还需进一步研究。

2.3 DD与感染

2.3.1 DD与脓毒血症

一项回顾性研究显示根据F1+2（prothrombin fragment 1+2，凝血酶原片段1和2）和PAP（plasmin-antiplasmin complex，纤溶酶-抗纤溶酶复合物）校正后的DD（Corrected DD，DDcorr）在脓毒血症患者中具有较高的预后价值，具体公式为DDcorr =DD×PAP/F1+2，DDcorr值偏高或偏低都意味凝血系统（F1+2代表）和纤溶系统（PAP代表 ）平衡失衡，患者可能预后不良，但结论需在较大患者队列中进行前瞻性研究来验证[2]。

2.3.2 DD与COVID-19

DD在新冠(COVID-19，coronavirus disease 2019)中研究是近三年来热门方向，DD相关论文大部分都在这方面，随着疫情进入尾声，相关热度必然下降。大部分DD升高的新冠患者发生VTE风险并不高，但住ICU新冠患者DD持续升高往往提示预后不良[16,17]。

2.3.3 DD与HIV

由于目前指南强调发现即治疗，HIV（human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒）患者生存周期大为延长，但其发生心血管疾病概率要大于非HIV患者。DD和C反应蛋白以及白细胞介素-6组成炎症标志物系统在抗逆转录治疗时水平会降低，治疗停止后会增加，可能有助于预测HIV患者发生心血管疾病风险[7]。

2.4 DD与心血管疾病

2.4.1 DD与急性主动脉综合征

急性主动脉综合征（Acute aortic syndromes ,AASs)包括急性主动脉夹层、主动脉壁内血肿、穿透性主动脉溃疡和主动脉破裂，其中以急性主动脉夹层报道最多[18]。急性主动脉夹层患者快速诊断对降低死亡率至关重要，DD在发生主动脉夹层时水平会增高。DD阴性可能有助于排除主动脉夹层，但仅限于低危人群，高危人群（如突然发作的剧烈胸背腹部疼痛、马凡综合征或新的主动脉功能不全杂音）DD即使阴性也不能完全排除[19]。在临床实践中没有这些高危症状，又不太会考虑主动脉夹层，因此DD对诊断疑似急性主动脉夹层的实用价值有限。

2.4.2 DD与房颤

房颤患者DD水平要高于非房颤患者，其水平在抗凝治疗或心脏复率成功后会降低。房颤患者如有卒中风险其DD水平会升得更高[20]，因此DD被建议作为预测房颤患者卒中风险标志物，但目前有更好指标如肌钙蛋白，BNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，N端前体B型脑钠肽）等更能预测卒中风险，此时再增加DD检测并不能提高预测价值，因此意义有限[7]。

2.4.3 DD与冠状动脉疾病

    DD水平升高可能和心血管事件风险存在关联。但已确诊的冠状动脉疾病患者中，DD在预测未来心血管事件方面价值并不能明确。出现胸痛患者，DD对识别急性冠脉综合征和确定预后似乎没有价值，因此常规在冠状动脉疾病患者中检测DD可能没有意义[7]。

2.5 DD与肝肾疾病

    目前能确定是肝肾疾病患者的确有DD升高现象[21]，由于相关研究报道不多,其临床意义尚不明确。DD在许多疾病中水平升高是否和这些疾病触发了其生成机制有关，这可能意味着DD对观察人体病理状态有很高敏感性但特异性不强，无法确定疾病种类。

2.6 DD与精神疾病

    近些年，由于社会突发事件和不断内卷，精神类疾病发病率越来越高，一些精神疾病患者如癔症（歇斯底里）可能表现出类似妊娠期高凝状态。 DD在其中临床意义还不明确，其在精神疾病患者中研究可能继新冠后又是一个热点。

2.7 非血栓性DD升高机理探讨

     一项发表在Thrombosis Research上的社论，以新冠患者DD升高（绝大多数未发生VTE）为例，认为其血浆中DD主要来源于血管外（肺实质）纤维蛋白沉积物的分解，血管内并未发生血栓或纤溶系统亢进，因为纤维蛋白单体（FM，fibrin monomer）水平仍然在参考区间内[22]。这就提示如果只出现DD水平急剧升高，而没有血栓高危因素，此时加测FM如果其水平正常则表明血管内血栓前状态都没发生，DD升高和血栓就没有关系。血管外的纤维蛋白原或FM由于其分子量远远大于DD，无法通过血管壁，因此任何引起血管外纤维蛋白沉积的因素如损伤、癌症、长期炎症反应和妊娠等，都会单纯引起DD升高，这可能有助于解释图3和图4中现象，但还需更多证据来支持这种观点。

另一项发表在Blood Transfusion研究认为DD水平是由纤维蛋白生成和溶解水平共同作用的结果，如果存在其他病理因素导致纤维蛋白低溶解或过度溶解，都会致使DD原有水平“失真”，如纤维蛋白溶解显著抑制可能会抵消原本纤维蛋白分解所导致的DD升高，使DD处于正常水平，这可能有助于解释少数患者发生了血栓，而DD动态监测未见异常现象

[2]。

第三部分：DD其他问题

3.1 DD假阳性问题

DD检测主要采用乳胶免疫增强比浊法，如样本存在异嗜性抗体（HA,heterophile antibody）或类风湿因子(RF,rheumatoid factor)增高情形，可能会出现假阳性干扰临床[23]，此时可通过加测纤维蛋白降解产物（FDP，fibrin degradation product）判断。因为理论上FDP包含DD，如出现DD假阳性可能发生DD>FDP这种不合理现象，如确定DD为假阳性需排除自身免疫性疾病可能，但实际工作中HA影响可能比RF更为常见，能否通过人工添加HA阻断剂来消除假阳性值得进一步探究。

3.2 DD检测标准化

由于DD目前没有国际上统一参考物质，且每个厂家使用的检测试剂中单克隆抗体都不尽相同，造成不同厂家仪器的结果不能简单划上等号。按照检验科一般工作习惯，临床在每天固定时间段如每天上午，送检的样本结果是具有可比性的。上午和下午结果如果化验室使用不同仪器测定，则可比性不强。另外DD常见有两种单位mg/L FEU和mg/L DDU（DDU常省略即为mg/L），1FEU（fibrinogen equivalent unit，纤维蛋白原当量单位）约等于1.75DDU（D-dimer unit ，D-二聚体单位）[24]，但也有文献报告可简单考虑为1FEU=2DDU[7]。相信在不久将来DD检测标准统一后，这种使用混乱的现象将不再出现。

3.3 DD cutoff值与年龄关系

    现有研究表明血浆中DD浓度水平与年龄有关，随着年龄增长，DD水平呈现增高趋势。机理可能是衰老过程中炎症反应和凝血激活功能的增强，会导致DD基线水平升高[25]。发表上JAMA上一项前瞻性研究显示可根据年龄调整cutoff值即简单的年龄×10(年龄≥50周岁),例如60周岁其cutoff值为60×10=600μg/L=0.6mg/L，这种根据年龄调整的cutoff值，可极大增加DD阴性患者数量，却不会产生假阴性结果[26]。虽然这种操作方式简单，但尚未大规模使用，检验科普遍采用厂家提供的cutoff值（绝大多数厂家设置为0.5mg/L）。

3.4 DD cutoff值与妊娠关系

目前研究显示DD值会随着孕周的增加而增加，孕晚期相对孕早中期会明显升高，且绝大多数孕中晚期孕妇DD值会高于非妊娠cutoff值[27]。但妊娠期DD cutoff值设置尚没有公论。表1是笔者所在科室DD cutoff值在妊娠期设置情况，但每个医院所用厂家仪器不尽相同，可能还存在地区差异，如设妊娠期cutoff值检验科还需与妇产科共同商讨决定。

表1  各孕周DD cutoff值分布表

展望

目前DD在VTE尤其是DVT，PE以及DIC中意义基本明确，但在上文其他情形中临床意义虽有文献报道，却未形成共识还需进一步深入研究。DD未来有望在检测标准化以及基于年龄和妊娠cutoff值确定上取得突破性进展。但DD检测作为一项临床检验指标，理想情形下应是：阴性代表无血栓，阳性有血栓，值不断升高栓塞越厉害，不断下降提示溶栓治疗有效。可实际情形是不可避免受到关于检验指标的三个“魔咒”影响：一，检验指标不能脱离临床实际，要结合临床谈检验，不同情形下，检验指标意义可能不同；二，在临床意义不明情形下，如检验指标值远离正常值，在连续检测下，如果能不断靠近正常值提示病情好转，反之，提示预后不良；三，检验指标理论上应该有效，可实际运用中却并不敏感，需更换敏感的检验指标如DD连续监测一直为阴性，影像学检查确实有血栓形成，此时DD就不再适用于该疾病诊断。

DD相关经典综述有许多[7,28-30]如Weitz等2017年在JACC上发表的作为“REVIEW TOPIC OF THE WEEK”。最新的是Wauthier等2023年3月29日在Adv Clin Chem上发表的内容包括现今流行的DD在新冠中临床意义综述（https://doi.org/10.1016/bs.acc.2023.02.006），这些提示DD研究还处于一个热门方向。

参考文献

[1]Fan YN, Ke X, Yi ZL, et al. Plasma D-dimer as a predictor of intraluminal thrombus burden and progression of abdominal aortic aneurysm. Life Sci,2020,240:117069.

[2]Semeraro F, Ammollo CT, Caironi P, et al. D-dimer corrected for thrombin and plasmin generation is a strong predictor of mortality in patients with sepsis.  Blood Transfus,2020,18(4):304-311.

[3]Schol-Gelok S, van der Hulle T, Biedermann JS, et al. Clinical effects of antiplatelet drugs and statins on D-dimer levels. Eur J Clin Invest, 2018   48(7):e12944.

[4]Cho JH, Kim JB, Lee DG. Correlation Between D-Dimer Level and Deep Venous Thrombosis in Patients With Acute Spinal Cord Injuries. Am J Phys Med Rehabil, 2020,99(7):613-616.

[5]Wan J, Yang X, He W, et al. Serum D-dimer levels at admission for prediction of outcomes in acute pancreatitis. BMC Gastroenterol,2019,19(1):67.

[6]Singer AJ, Zheng H, Francis S, et al. D-dimer levels in VTE patients with distal and proximal clots. Am J Emerg Med,2019,37(1):33-37.

[7]Weitz JI, Fredenburgh JC, Eikelboom JW. A Test in Context: D-Dimer. J Am CollCardiol,2017,70(19):2411-2420.

[8]席霖枫,张竹,谢万木,等.静脉血栓栓塞症年度进展2022.中华结核和呼吸杂志,2023,46(2):187-191.

[9]王骁,王永慧,张韬.医院获得性静脉血栓栓塞症的危险因素及预防.中华普通外科杂志,2023,38(3):237-240.

[10]姚桂爱,张晨美,潜丽俊,等.血栓弹力图对脓毒性休克患儿发生弥散性血管内凝血早期的预测价值.中华急诊医学杂志,2022,31(12):1662-1665.

[11]Xu H, Xie J, Zhou J, et al. Ability of plasma-based or serum-based assays of D-dimer and FDP for diagnosing periprosthetic joint infection: protocol for a prospective single-centre, parallel comparative study. BMJ Open,2021, 11(7):e046442.

[12]Suehiro E, Fujiyama Y, Kiyohira M, et al. Probability of Soluble Tissue Factor Release Lead to the Elevation of D-dimer as a Biomarker for Traumatic Brain Injury. Neurol Med Chir (Tokyo),2019,59(2):63-67.

[13] Sugimoto K, Suehiro E, Shinoyama M, et al. D-Dimer Elevation as a Blood Biomarker for Detection of Structural Disorder in Mild Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma,2017,34(23):3245-3248.

[14]黄珏,刘雨婷,崔久嵬.肿瘤患者VTE风险评估模型的研究进展.中国肿瘤临床,2021,48(23):1220-1224.

[15]Rosenberg J, Do D, Cucchiara B, et al. D-dimer and Body CT to Identify Occult Malignancy in Acute Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis,2020, 29(12):105366.

[16]Gormez S, Ekicibasi E, Degirmencioglu A, et al. Association between renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor treatment, neutrophil-lymphocyte ratio, D-Dimer and clinical severity of COVID-19 in hospitalized patients: a multicenter, observational study. J Hum Hypertens, 2021,35(7):588-597.

[17]Elkhalifa AME. D-dimer as a predictive and prognostic marker among COVID-19 patients. Saudi Med J,2022,43(7):723-729.

[18]Nazerian P, Mueller C, Soeiro AM, et al. Diagnostic Accuracy of the Aortic Dissection Detection Risk Score Plus D-Dimer for Acute Aortic Syndromes: The ADvISED Prospective Multicenter Study. Circulation,2018,137(3):250-258.

[19]张方杰,李湘民,张娟,等.急性胸痛患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原和纤维蛋白（原）降解产物的水平.中南大学学报(医学版),2019,44(11):1209-1213.

[20]卢蕾,张宏博,田亚楠,等.心源性脑卒中病情发展评估及影响因素.实用医学杂志,2019,35(7):1096-1100.

[21]黄巧玲,覃聪.D-二聚体在肝肺肾及血栓疾病诊治中的临床应用.临床合理用药杂志,2017,10(10):125-126.

[22]Hardy M, Bareille M, Lecompte T, et al. Don' t let D-dimer fool you: Elevated D-dimer plasma levels should not imply ‘hyperfibrinolysis’. Thromb Res,2022,214:63-64.

[23]杨宏伟,樊一笋.免疫比浊法测定D-二聚体假阳性病例干扰分析.临床检验杂志,2022,40(5):361-363.

[24]Riley RS, Gilbert AR, Dalton JB, et al. Widely Used Types and Clinical Applications of D-Dimer Assay. Lab Med,2016,47(2):90-102.

[25]彭吉芳,乐丽霞,扈新爱.健康人血浆D-二聚体正常参考值调查分析.临床和实验医学杂志,2012,11(8):626,628.

[26]Righini M, Van Es J, Den Exter PL, et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA,2014,311(11):1117-1124.

[27]段炼,何国琳.妊娠期D-二聚体升高带来的临床困惑.四川大学学报(医学版),2022,53(3):543-548.

[28]Mosesson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb Haemost, 2005,3(8):1894-1904.

[29]Adam SS, Key NS, Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood,2009,113(13):2878-2887.

[30]Pieters M, Wolberg AS. Fibrinogen and fibrin: An illustrated review. Res Pract Thromb Haemost,2019,3(2):161-172.

作者简介：舒静（1987.09-），男，汉族，安徽铜陵人，硕士研究生学历，安徽省泾县医院检验科主管检验师，主要研究方向：临床生化检验。