五虎汤加减方治疗痰热闭肺型支原体肺炎的效果系统评价及meta分析

五虎汤加减方治疗痰热闭肺型支原体肺炎的效果系统评价及meta分析

丁兴军    罗敏菱     黄文丽    刘尊义

新都区中医医院    四川成都    610500

【摘要】目的  系统评价五虎汤加减方治疗痰热闭肺型支原体肺炎的效果。 方法  检索知网、维普、万方、中国生物医学文献服务系统及Cochrane Library 、Pubmed、Web of Science数据库，检索时间均从建库到2021年11月30日。由2位研究者独立进行检索、资料数据提取和质量评价，共纳入16项随机对照实验,Excel收集数据,采用RevMan 5.4软件进行meta分析，证据质量评价采用GRADEprofiler 3.6软件进行分级判断。 结果 纳入16项随机对照试验研究，Meta分析及GRADE评级结果显示：实验组总有效率明显高于对照组[RR=1.15,95%CI(1.11,1.19)，P≤0.00001]；实验组的不良反应明显低于对照组[RR=0.42,95%CI(0.22,0.78),P≤0.006]；结论  五虎汤加减方治疗痰热闭肺型支原体肺炎确实有效，不良反应轻微，证据质量等级为高级。

【关键词】五虎汤；痰热闭肺型；肺炎；支原体；系统评价；GRADE系统

Systematic evaluation and meta-analysis of the effect of modified Wuhu Decoction on mycoplasma pneumonia of phlegm heat closed lung type

RevMan ID:808521061519202119

[Abstract]  Objective   To systematically evaluate the effect of modified Wuhu Decoction on mycoplasma pneumonia of phlegm heat closed lung type. Method  Search China National Knowledge Infrastructure，China Science and Technology Journal Database，Wanfang data library,China biomedical literature service system and Cochrane Library, PubMed and web of science databases from the establishment of the database to November 30, 2021. Two researchers independently conducted retrieval, data extraction and quality evaluation. A total of 16 randomized controlled trials were included, using revman5.4 software for meta-analysis, and grade profiler 3.6 software was used to judge the evidence quality. Results  The results of meta-analysis and grade rating of 16 randomized controlled trials included in the study show that:The total effective rate of the experimental group was significantly higher than that of the control group [RR = 1.15,95% CI (1.11,1.19), P ≤ 0.00001]; The adverse reactions in the experimental group were significantly lower than those in the control group [RR = 0.42,95% CI (0.22,0.78), P ≤ 0.006]; Conclusion  Wuhu decoction is effective in the treatment of mycoplasma pneumonia of phlegm heat closed lung type, with mild adverse reactions and high level of evidence quality.

[Key words]

Wuhu Decoction; Phlegm heat closing lung type; Pneumonia; mycoplasma; Systematic evaluation; Grade system

背景

支原体肺炎常因剧烈、持续的咳嗽，治疗药物单一,治疗时间长，病情反复，疗效不佳。五虎汤是中医传统古方，对支原体肺炎是否有效？不良反应如何？我们检索全球资源,寻找关于五虎汤加减方治疗支原体肺炎的随机对照研究，以评价五虎汤加减方对支原体肺炎的疗效。

1资料与方法

1.1  一般资料、纳入与排除标准

1.1.1 一般资料

五虎汤基本方，采用《仁斋直指》卷八组方，包括麻黄、杏仁（去皮、尖)、甘草、细茶(炒)、白石膏；加减方不进行限制。支原体肺炎的确诊与分型，依据以下西医和中医诊断标准。

1.1.2西医诊断标准

支原体肺炎的西医诊断依据，我们参考《诸福棠实用儿科学》有关标准制定，①长期刺激性干咳②胸部X线或CT有小片状、斑片状阴影，肺纹理增多且紊乱③肺部听诊可闻及呼吸音粗糙，并密布中、细湿啰鸣音④单份血清MP抗体免疫球蛋白(IgM)>1/160,或双份抗体滴度上升>4倍⑤血沉多加快，白细胞检查总数正常或偏高。

1.1.3中医诊断标准支原体肺炎的中医诊断依据，我们参考《中医临床诊疗指南释义(儿科疾病分册)》有关痰热闭肺型标准制定：①主证:发热恶风，咳嗽气喘，痰黄而多，咽红肿②次证：头痛有汗，鼻翼煽动，便秘，烦躁不安③舌脉:舌质红，苔薄黄，脉浮而数。

1.1.4纳入标准①感染微生物为支原体；②疾病分类为支原体肺炎；③中医辩证分型为痰热闭肺型；④治疗方案中实验组或者对照组为五虎汤加减方。

1.1.5排除标准①动物研究；②非支原体感染、非支原体肺炎;③辩证分型不是痰热闭肺型④主要组方与《仁斋直指》卷八差异太大⑤研究数据太少，提取数据缺少严重的研究。

1.2  检索策略

文献检索由两名独立评价员单独完成，检索删重后，交由总评价员复核，了解差异性，评估差异性后，两位评价员再继续下一步的数据提取和质量评价工作。两位评价员通过中国知网主题词检索：查询并采用的主题词有：五虎汤（Wu Hu Tang）、肺炎（Pneumonia）、支原体（Mycoplasma）。初步搜索发现文献有限，故采用主题词独立检索与主题词叠加检索相结合的方式进行检索，检索词包括五虎汤、Wu Hu Tang、肺炎、Pneumonia、支原体、Mycoplasma。当主题词独立检索或者增加主题词检索获得的文献小于50篇时，停止叠加主题词，导出题录，阅读题目和摘要。

1.3  文献质量评价

文献质量数据提取与评价仍由以上两位评价员独立进行数据提取和质量评价，通过第三位评价者评估差异，协助讨论解决评估中产生的疑问。偏倚风险评估采用RevMan5.4软件对所纳入研究的方法学质量进行评价。证据质量采用GRADE3.6软件中分级方法对证据质量进行评价。

1.4  统计学方法

采用RevMan5.4软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度(risk ratio,RR)及其95%可信区间（confidence,CI）作为分析统计量；计量资料采用均数差(Mean Difference,MD )及其95%可信区间（confidence,CI）作为分析统计量。根据I2所反映的异质性大小选择相应的效应模式进行Meta分析，I2>50%选择随机效应模式，I2<50%选择固定效应模式。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2结果

2.1  文献检索结果

两位评价员开始采用的检索词不一样，检索员甲在中国知网，通过检索式:((((主题%='五虎汤' or 题名%='五虎汤' or title=xls('五虎汤') or v_subject=xls('五虎汤') ) AND ( 主题%='支原体' or 题名%='支原体' or title=xls('支原体') or v_subject=xls('支原体')))(模糊匹配)共获得26篇文献；在维普网，通过检索条件：（ 题名或关键词=五虎汤 AND 题名或关键词=支原体),共获得文献24篇；在万方网，通过检索表达式（中英文扩展&主题词扩展）：题名或关键词:(五虎汤) and 题名或关键词:(支原体)，共获得文献：28篇；

检索员乙在中国知网，通过检索式A:(智能检索='肺炎 支原体 or 题名 = 肺炎 支原体 and or M主要英文主题词检索用=Wu Hu Tang and) (模糊匹配)共获得文献39篇，在维普网，通过检索条件：（题名或关键词=肺炎 支原体 AND 题名或关键词=五虎汤 ),共获得文献23篇；在万方网，通过检索表达式（中英文扩展&主题词扩展）：题名或关键词:(肺炎 支原体) and 题名或关键词:(五虎汤)，共获得文献：27篇；

甲乙检索员通过

中国生物医学文献服务系统、Cochrane Library、Pubmed、Web of Science检索结果相同。通过中国生物医学文献服务系统，检索五虎汤and支原体，共获得文献27篇； Cochrane Library：查询主题词五虎汤（Wu Hu Tang）,未查询到相关信息；Pubmed：查询主题词（Wu Hu Tang），查询时间为1997-2021年，共3篇文献，分别为五虎汤成分分析、大鼠灌胃五虎汤后尿中挥发性成分的分析及五虎汤的抗过敏作用的研究，均因和中文文献重复、动物研究和非支原体研究给予排除；Web of Science检索主题词：五虎汤（Wu Hu Tang），仅获得2篇文献，分别为大鼠灌胃五虎汤后尿中挥发性成分的分析及五虎汤对婴幼儿哮喘患儿外周血树突状细胞表面共刺激分子CD80、CD83、CD86表达的影响的研究，同样因动物研究和非支原体研究给予排除。

1.2.3   文献筛选

获得的文献通过去重、排除动物研究、非支原体感染研究，剩余的文献，进行全文阅读，再次排除辩证分型不是痰热闭肺型,五虎汤古方基本组方成分不一致的文献，提取数据缺少严重的文献，两位评价员获得的文献结果完全一致，都纳入16篇相同文献。具体详见文献筛选流程图1。

图1

2.2  纳入研究的基本特征见表1

2.3  纳入研究的方法学质量评价

所纳入的16个研究中[1-16]，有15个研究采用随机对照方法分组，其中有10个采用查随机数字表法[1.2.3.4.5.6.7.11.12.13]，在软件系统中给予低风险评价，有5个研究文中仅提出采用随机分组方法[9.10.14.15.16]，在软件系统中给予中风险不清楚评价，另外1个研究未描述是否随机分配方法[8]，在软件系统中给予高风险评价。所有研究中只有一篇文章明确分配隐藏和盲法研究[9]，其余均未提及分配隐藏的方法和盲法使用情况。有2篇文章的基线数据用图表明确[4.9]，同时有2篇文章交代解释失访问题[5.9]，我们均记录到Incomplete outcome data (attrition bias)中，以低风险评估描述，其余研究给予不确定评估；所有纳入研究的数据完整；不确定是否存在选择性报道的情况，未明确是否存在其他偏倚的可能；软件中其他偏倚（

Other bias),我们定义为是否是基金文章或者学位论文，16篇文章中，国家基金1篇[5]，省级基金4篇[6.7.8.13]，市级及大学基金3篇[1.2.14],博士学位论文1篇[9]，给予低风险评级，其他文章给予不清楚评级。具体纳入文献的方法学质量评价见偏倚风险图2。

图2

2.4  meta分析结果

2.4.1 总有效率分析

16篇RCT研究统计分析了总有效率指标，各研究间有轻度异质性（P=0.07，I2=37%），采用固定效应模型分析，结果显示实验组总有效率明显高于对照组，合并效应有统计学意义。[RR=1.15,95%CI(1.11,1.19)，P≤0.00001]见图3。

图3

2.4.2不良反应率

5篇RCT研究统计分析了不良反应风险指标，各研究间轻度异质性（P=0.19,I2=35%），采用固定效应模型分析，结果显示实验组的不良反应明显低于对照组，合并效应有统计学意义，[RR=0.42,95%CI(0.22,0.78),P≤0.006]见图4

图4

2.5  GRADE系统证据质量

GRADE系统证据质量见图5

图5

2.6发表偏倚检验

针对纳入的16篇文章，我们探索了文章的发表偏倚，绘制漏斗图，结果显示各研究点左右分布不对称，说明纳入的研究存在一定的发表偏倚（图 6）。

      图6

3  讨论

首先，我们在阅读文献中发现，古方五虎汤的基本组方，有一个很大差异，在于组方中具体是细茶还是细辛的问题，有明显差异，比如丁峰[17]等对于五虎汤对支原体肺炎的治疗价值的研究，采用的是细辛，邹莉波[18]、戴岳[19][20]的研究，认为五虎汤有止咳、平喘、化痰的作用,以及对炎症反应的抑制作用，组方采用的也是细辛。进一步研究，从文献中可以发现，组方偏向于细辛的专家多位于中国北方；湖南熊继柏国医大师及王孟清[5]教授为主的南方同仁偏向于细茶。其次，本次研究纳入的随机对照研究，仅一篇文章采用了盲法研究，研究的规范性，数据量等问题都有明显不足。再次，实验组和对照组的对照研究中，所有实验组均为在对照组基础治疗上加用五虎汤加减汤，而对照组均采用了阿奇霉素治疗，这样五虎汤加减方治疗支原体肺炎，仅能说明增加五虎汤能更进一步增加疗效，不能回答单独使用五虎汤治疗支原体肺炎是否有效的问题，中药五虎汤和西药阿奇霉素治疗支原体肺炎，二者是同样有效还是中药五虎汤更有效，同样不能回答；另外，中药组方组方除五虎汤的基本组方外，加减方的组方差异巨大、中药使用药量、用法、病程都不规范、不统一，这些都给说明中药五虎汤加减治疗痰热闭肺型支原体的有效性，带来困扰。还有目前的研究以幼儿、儿童为主，没有成人研究，下一步需要增加成人的研究。最后，传统中药组方发挥作用，仅能说明整体状况，结局指标不统一，同时由于中药组方常含数种中药，多种成分同时发挥作用，比如对五虎汤基本组方的研究，崔亮[21]等研究发现18个成分，鉴定了14个，仍有4个成分未知，同样，五虎汤加减方后，有哪些成分发挥作用，就更需要现代科学技术进一步研究，针对以上研究中发现的问题，未来中药研究，任重而道远。

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