中药治疗酒精性肝损伤研究进展

中药治疗酒精性肝损伤研究进展

周启琳 田蒋为*（通讯作者）

（中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198）

摘要：随着近年来酒精消耗的增加，酒精性肝损伤（alcoholic liver injury, ALI）问题日益凸显，给社会带来了沉重的负担。研究显示，中药在治疗ALI方面具有良好的改善作用，且相较于西药，中药具有安全、有效、低毒的优势。本文将对ALI的发病机制、临床治疗、中药保护及作用机制进行综述，为积极开发中药治疗ALI提供一定参考和依据。

关键词：酒精性肝损伤；发病机制；中药；作用机制

1 酒精性肝损伤 (alcoholic liver injury, ALI) 概述

随着人们生活水平的提高，酒精消耗逐渐增加，酒精中毒已成为危害人类健康的重要隐患。据统计，不当饮酒每年造成约330万人死亡，相当于全球所有死亡人口的近6%[1]。约90%的酒精在肝脏代谢，因此大量饮酒会严重损伤肝组织及肝功能[2]。大量研究表明，长期过量饮酒会导致约90%-100%的人患上酒精性脂肪肝，其中约10%-35%的人会发展为酒精性脂肪肝炎。随着病情发展，酒精性脂肪肝炎将引起肝纤维化和肝硬化，最终可能发展为肝细胞癌[3]。

2  ALI发病机制

ALI的发病机制迄今尚无定论，研究表明乙醇代谢、氧化应激损伤、脂质代谢异常、炎症反应等参与ALI的发生发展过程。

2.1 乙醇体内代谢过程

乙醇主要在肝实质细胞中代谢，经两步氧化分别产生乙醛和乙酸。乙醇代谢为乙醛的过程主要涉及乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）。肝细胞胞浆中的ADH利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）作为辅因子，将乙醇氧化为乙醛，同时生成NADH。乙醛有剧毒，由于其亲电性可与蛋白质、脂类和核酸结合形成乙醛加合物，破坏这些大分子的结构和功能并诱导其形成可引起免疫反应的新抗原[4]。在肝脏和肝外组织中，乙醇也可以通过平滑内质网中的微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）进行代谢。MEOS主要通过细胞色素P450 2E1（cytochromeP450 2E1，CYP 2E1）发挥作用，氧化乙醇生成乙醛[5]。此外，在乙醇存在的情况下，过氧化氢酶（catalase，CAT）利用过氧化氢将乙醇氧化为乙醛，从而在乙醇代谢中起到辅助作用[4]。为了降低毒性，乙醛在肝细胞线粒体中通过乙醛脱氢酶2（acetaldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）转化为乙酸，并产生NADH[6]。

2.2 氧化应激

慢性酒精摄入最早的影响之一是线粒体结构的改变，表现为线粒体增大和畸形并含有破裂的嵴。结构改变伴随着线粒体功能的抑制，线粒体氧化磷酸化过程的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成速率降低和活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生增加[7, 8]。乙醇被ADH氧化导致胞质NADH通量增加，大量NADH进入线粒体使呼吸链各组分处于更还原的状态且线粒体功能障碍使电子在呼吸链上的传递减少，二者促进复合体Ⅰ和Ⅲ泄露电子到氧分子形成超氧阴离子，导致ROS在线粒体中的浓度显著升高[8]。其次，代谢产物乙醛还会降低线粒体谷胱甘肽（mitochondrial glutathione，mGSH）的水平，导致细胞的抗氧化储备减少[9]。

在ALI中，ROS的重要来源除了线粒体外，CYP 2E1也在乙醇氧化过程中产生大量ROS。CYP 2E1是依赖于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的酶，在NADPH和O2存在下氧化乙醇生成乙醛并产生羟基自由基、超氧阴离子、羟乙基自由基等ROS[10]。研究表明，急性和慢性酒精摄入均可诱导CYP 2E1在肝脏中的表达上调[11]。

通过临床检测和体外实验，发现饮酒可引起肝组织内铁浓度升高，从而促进ROS生成[12]。此外，长期饮酒会降低人类和实验动物的组织氧张力，导致肝脏中逐步形成缺氧区域，并通过激活黄嘌呤氧化酶来促进ROS产生[13]。

综上所述，ROS可由乙醇在体内通过多种途径诱导产生。ROS能与蛋白质结合，导致蛋白质结构和功能发生改变，形成新的抗原，从而引发宿主的免疫反应。此外，ROS可以直接结合在DNA上，造成DNA损伤，或引发脂质过氧化反应，生成4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）等脂质过氧化物产物。这两种化合物都能与DNA碱基结合，导致高度致癌的外环乙烯-DNA加合物生成。ROS还可以刺激肝星状细胞从而诱导纤维化的发生。因此，氧化应激与ALI的发病机制密切相关

[3]。

2.3 脂质代谢

脂肪变性是大量饮酒后最早和最常见的反应[14]。ADH和ALDH2利用NAD+作为辅因子代谢乙醇，致使细胞内NADH/NAD+比值升高，干扰脂肪酸氧化及脂肪生成等关键代谢途径，进而引起肝脂肪变性[15]。NADH/NAD+比值升高可抑制肝细胞中脂肪酸的β-氧化，减少脂质分解代谢。腺苷酸活化蛋白激酶 [adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK] 对甘油三酯（triglyceride，TG）在肝细胞内的积累起核心作用。乙醇暴露下调AMPK刺激固醇调节元件结合蛋白1（sterol-regulatory element binding proteins-1，SREBP-1）活化，SREBP-1进入细胞核刺激脂肪生成基因的转录[6]。其次，乙醇摄入会下调过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferators-activated receptor-α，PPAR-α），PPAR-α是一种脂肪酸氧化主要调节因子的核受体，乙醇摄入过多导致其功能受损，所以PPAR-α的激动剂对酒精性肝损伤有一定治疗作用[16]。与之相反，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）负责调控脂肪酸合成和摄取基因的转录，慢性饮酒期间其乙酰化增加诱导其激活。沉默信息调节因子（silent information regulator 1，SIRT1）是依赖于NAD+的去乙酰化酶，乙醇代谢过程中的NAD+/NADH比率下降抑制了SIRT1活性，从而使PPAR-γ去乙酰化减少，脂肪酸合成和摄取增加[17]。

2.4 肠肝轴与炎症

饮酒会造成肠道通透性增加和内毒素血症，这与肠道菌群和结肠腔中乙醛的生成密切相关。内毒素是脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS），来源于革兰氏阴性菌的细胞壁。结肠腔中的乙醇通过微生物群落和肠上皮细胞代谢为乙醛。乙醛破坏肠道的上皮屏障功能（上皮紧密连接和粘附连接），使LPS通过门静脉循环扩散到肝脏中。在肝脏中，LPS与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LPB）结合后，再与Kupffer细胞的特异性受体CD14和Toll样受体4结合，从而激活Kupffer细胞释放大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6等，引起肝脏炎症和肝细胞坏死。这些细胞因子中的大多数进一步促进肠道通透性的增加，从而形成助长炎症的恶性循环。通常，肝脏中的Kupffer细胞通过吞噬作用解毒内毒素。乙醇会损害Kupffer细胞的吞噬功能，延迟LPS从循环中清除。另外，乙醇会延迟胃肠蠕动，促使肠腔内细菌的过度生长，进一步增加血液循环中的LPS水平。

3 临床治疗ALI研究进展

ALI的治疗需要同时考虑肝脏损害、酒精使用障碍、精神疾病、营养和其他社会心理问题。目前治疗酒精性肝损伤的常规手段包括戒酒、营养支持、药物治疗、运动疗法和心理疗法。其中，戒酒是关键步骤，营养支持可以改善肝功能，对于病情严重的患者，需采用药物治疗来缓解病情，常用的临床治疗药物有抗氧化药物如水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，抗炎药物如皮质类固醇、泼尼松龙、己酮可可碱、S-腺苷蛋氨酸，以及抗纤维化药物如氯沙坦等。皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸联合用药，可以提高重症酒精性肝炎患者的生存率。泼尼松龙是一种类固醇药物，用于抑制肝细胞炎症。己酮可可碱作为磷酸二酯酶抑制剂，可阻断TNF-α转录，已成功降低重度酒精性肝炎患者的死亡率。S-腺苷蛋氨酸是一种甲基供体，已被证明具有抗氧化活性，并通过维持线粒体功能和进一步下调TNF-α来预防酒精性肝病。

目前针对酒精性肝病的新靶点已开发出作用于这些靶点的治疗药物，根据作用机制可将这些药物分为：1）作用于肠肝轴的药物：IgG-LPS、抗生素、益生菌（如乳酸菌）和粪便移植；2）作用于炎症信号传导的药物：IL-1受体拮抗剂Anakinra、细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂Selonsertib、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸、半胱天冬酶抑制剂Emricasan；3）作用于肝再生途径的药物：IL-22、粒细胞集落刺激因子。

4 中药治疗酒精性肝损伤研究进展

4.1 中药方剂

周相宇[18]等基于中医“实脾则肝自愈”观点，采用健脾益气的经典名方参苓白术散治疗ALI，实验结果表明参苓白术散能发挥明显的抗氧化和抗炎作用，调节肝脏脂肪变性和脂肪沉积，其作用机制可能与上调Nrf2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）信号通路改善氧化应激途径抑制肝细胞内铁死亡有关。杨焘

[19]等采用茵陈蒿汤对ALI大鼠进行干预治疗，发现茵陈蒿汤能降低大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、MDA、TG水平，升高肝组织超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，上调SIRT1/AMPK信号通路，实验结果表明该方剂可有效改善肝功能，恢复体内氧化平衡，促进肝脂肪代谢从而发挥保护作用。孟爱红[20]等在临床上使用健脾疏肝解毒方治疗ALI患者的疗效显著，并通过动物模型进一步探讨该方的作用机制。实验显示，经健脾疏肝解毒方干预后，ALI小鼠血清ALT、AST、MDA水平有所下降，肝组织谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性升高，肝脏脂肪沉积减少，提示该方可能通过提高机体的抗氧化能力，抑制氧化应激而减轻酒精诱导的肝损伤。其他中药复方对ALI也具有较好疗效，见表1。

表1 其他中药复方治疗酒精性肝损伤的作用机制

续表1

γ-GGT：γ-glutamyl transferase，γ-谷氨酰转移酶；AKP, ALP：alkaline phosphatase，碱性磷酸酶；LDH：lactate dehydrogenase，乳酸脱氢酶；TC：total cholesterol，总胆固醇；ALB：albumin，白蛋白；A/G：albumin/globulin，血浆白蛋白与球蛋白比值；GSH：glutathione，谷胱甘肽；NF-κB：nuclear factor kappa-B，核因子κB；ZO-1：zonula occludens-1，闭锁小带蛋白-1；occludin：闭锁蛋白

4.2 单味中药

谭明明[21]等发现乌药能缓解ALI，通过提高急性酒精中毒小鼠肝组织中SOD活性，增强抗氧化能力。贾岚[22]等研究发现白芍能明显改善酒精性肝损伤的肝阴虚症，通过下调环磷腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平，提高乙醇代谢酶与抗氧化酶活性，减少肝脂肪蓄积，抑制脂质过氧化反应。雷红伟[23]等实验结果表明葛花能够加速乙醇代谢，降低肝脏MDA水平以及增加GSH水平从而起到保护肝组织的效果。陈春晓[24]等研究发现枳椇子能够改善酒精引起的炎性细胞浸润和肝脏脂肪变性，从而改善肝纤维化。刘庆生[25]等报道三七干预后能明显抑制NF-κB/IκBα蛋白在酒精性肝组织中的表达，降低血清TNF-α水平，同时改善肝组织的脂肪变性和炎症。其他中药对ALI的作用见表2。

表2 其他中药治疗酒精性肝损伤的作用机制

续表2

TP：total protein，总蛋白；VLDL：very low density lipoprotein，极低密度脂蛋白；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α，缺氧诱导因子1α；iNOS：inducible nitric oxide sythase，诱导型一氧化氮合酶；ICAM-1：intercellular cell adhesion molecule-1，细胞间黏附分子-1

4.3 中药活性成分

张志兆[26]等对90例酒精中毒患者给予葛根素注射液，研究表明在常规治疗的同时加用葛根素可以使重度酒精中毒患者的相关指标更加恢复到正常水平。叶丽云[27]等研究表明赤芝多糖能明显起到解酒作用，使小鼠的醉酒时间延长、醒酒时间缩短，明显改善ALI小鼠的肝细胞泡沫样病变，其发挥作用可能与影响GSH代谢，影响细胞色素P450和视黄醇代谢相关基因的表达有关。孙书林[28]等实验结果显示红景天苷可以调控SIRT1/FOXO1/AdipoR2/MTP信号通路，进而改善肝组织的脂代谢紊乱，减少肝脂肪积累，抑制氧化应激，提高肝功能。李莲[29]等报道，白芍总苷能有效降低ALI大鼠血清ALT、AST水平，显著改善炎症反应、肝细胞坏死和脂肪变性等病理状态，降低血清MDA水平并升高SOD水平，减少大鼠肝组织中巨噬细胞NF-κB的含量。其他中药活性成分也发挥了良好的抗ALI作用，见表3。

表3 其他中药活性成分治疗酒精性肝损伤的作用机制

ET：endotoxin，内毒素；DAO：diamine oxidase，二胺氧化酶；D-LA：D-lactic acid，D-乳酸；Claudin-1：紧密连接蛋白-1；TGR5：G protein-coupled bile acid receptor 5，G蛋白胆汁酸偶联受体5；PKA：protein kinase A，蛋白激酶A；CREB：cAMP -response element binding protein，cAMP反应结合元件；Keap-1：kelch-like ECH-associated protein-1，kelch样ECH相关蛋白1；PV1：plasmalemma vesicle-associated protein-1，质膜囊泡相关蛋白1；NLRP3：NOD-like receptor thermal protein domain associated protein，3NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3

5 结语与展望

中药的疗效确切，可作用于多个靶点和环节，不良反应较小，并且资源丰富。研究表明，许多中药对ALI具有良好改善作用，其可能机制主要包括：调节异常脂质代谢；减轻脂质过氧化；减少炎症反应；促进乙醇代谢；减少CYP 2E1表达；改善肝细胞凋亡等。中药防治ALI的疗效确切，且相较于目前常用的西药具有安全、有效、低毒的优势，因此积极开发中药治疗ALI具有重要意义，但大部分中药治疗ALI的具体药效物质基础、作用机理及作用靶点仍未得到清楚解答。未来应加快中药的临床转化，发挥中西医结合治疗的优势互补。应用现代科学技术深入研究和阐明抗ALI中药的活性成分、化学结构和理化性质，明确该成分的构效关系以及作用机制。

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