血必净注射液联合乌司他丁治疗脓毒症效果观察

血必净注射液联合乌司他丁治疗脓毒症效果观察

陈慧丽瞿昌晶陶治华朱锋俞洪韵汪漩

上海市杨浦区中心医院  上海杨浦区 200090

[摘要]目的  讨论血必净注射液联合乌司他丁治疗脓毒症的临床效果。方法  选取2021年1月至2023年12月收治的脓毒症86例为研究对象,按照信封法将其分为观察组与对照组各43例。两组均实施基础治疗并给予血必净注射液联合乌司他丁治疗方案，对照组给予200mL/d剂量血必净注射液,观察组给予400mL/d剂量血必净注射液。比较治疗前及治疗7d后两组患者疾病严重程度[全身性感染相关器官功能衰竭评分（SOFA）、急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ（APACEⅡ）]、炎症因子[降钙素原(PCT)、白细胞介素-1β(IL-1B)]、血管通透性相关因子[血栓调节蛋白(TM)、内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)]、肺部氧合能力[氧合指数(PaO2/FiO2)、最大通气量（MVV)]的变化，分析治疗7d后两组患者药物不良反应发生率差异。结果：经过7d治疗，两组患者的SOFA的APACEⅡ评分均相比治疗前有所下降，并且，观察组水平低于对照组（P<0.05）；两组PCT、IL-1β、TM、ET-1、vWF水平均低于同组治疗前，且观察组水平显著低于对照组（P＜0.05）；两组患者的PaO2/FiO2和MVV对比治疗前均有上升，并且观察组水平高于对照组（P<0.05）；对比两组不良反应总发生率[6.98%（3/43） vs 9.30%（4/43）]，无统计学差异（χ2=0.000，P=1.000）。经过7d治疗，比较两组药物不良反应发生率无统计学意义（P＞0.05）。  结论：使用不同剂量的血必净注射液联合乌司他丁治疗脓毒症均可取得显著疗效，其中应用400mL/d剂量的血必净注射液可更有效减轻炎症反应，改善血管通透性与肺部氧合能力并获得更好疗效，且该方案不良反应发生风险不因剂量增加而上升，有利于患者预后康复。

[关键词]血必净注射液；乌司他丁；脓毒症；疗效；剂量

Effect of Ulinastatin Combined with Xuebijing in the Treatment of Severe Sepsis

脓毒症可由于任何部位感染引起，进展为全身炎症反应综合征（SIRS），国外有相关研究发现近年脓毒症的死亡率呈上升趋势，仅在2017年，因脓毒症死亡的人数占全球死亡人数的19.7%[1]。既往单纯使用抗生素治疗脓毒血症，但发现容易产生细菌耐药的问题，因此考虑在脓毒症早期，联合使用中成药，可以有效减少耐药菌的产生[2]。血必净注射液是一种复方中药注射液，其主要成分包括了红花，当归等，有着解毒泻热、活血散瘀的功效[3]。乌司他丁是一种具有蛋白酶抑制剂作用的糖蛋白，可以通过抑制炎症因子和淋巴细胞凋亡，实现抗炎、保护内皮细胞的作用[4-5]。目前，血必净注射液联合乌司他丁已被临床广泛的用于治疗脓毒症，但血必净使用剂量尚未获得共识。对此，本次试验通过观察剂量不同的血必净注射液联合乌司他丁辅助治疗脓毒血症对其相关炎性指标、血管通透性指标、肺部功能指标以及药物不良反应的影响，现将取得成果报道如下。

1 资料与方法

1. 一般资料

选取2021年1月至2023年12月收治的脓毒症86例为研究对象，按照信封法将其分为两组，观察组及对照组各43例。诊断标准：以重症患者SOFA评分表（SOFA）为依据，感染或疑似感染，SOFA≥2分可诊断为脓毒症[5]。纳入标准：①临床诊断为脓毒症；②年龄在18周岁以上；③家属自愿签署知情同意书。排除标准：①孕产妇或处于产后哺乳期内；②确诊脓毒症前自身器官存在障碍；③入组前接受过抗感染治疗；④对治疗药物存在严重过敏现象。对照组：男性25例，女性18例；年龄31~70岁，平均（45.02±5.50）岁；其中肺部感染25例，腹腔感染5例，血液系统感染6，其他因素7例。观察组：男性23例，女性20例；年龄33~69岁，平均（45.19±6.01）岁；其中肺部感染29例，腹腔感染6例，血液系统感染3例，其他因素5例。两组数据差异无统计学意义（P＞0.05），存在可比性。

2. 研究方法

所有患者均针对其原发疾病进行严格的对症治疗，给予相应营养支持和早期积极补液，保持患者的体液平衡和内环境稳定，并严格依照国家脓毒症治疗指南积极行抗感染治疗。将以上综合治疗和营养支持作为基础，给予乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字国药准字H19990134，规格：10万IU/2ml）每次静脉滴注25万单位，3次/d，连续给药7d。对照组在上述基础上给予200mL/d剂量血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033，规格：10ml/支）每次静脉滴注100ml，2次/d，连续7d。观察组给予400mL/d剂量血必净注射液，每次静脉滴注100ml，4次/d，连续7d。

3. 观察指标

3.1.疾病严重程度评分：采用SOFA评分和APACEⅡ评分，分别评估患者治疗前以及经过7d治疗的疾病严重程度。SOFA评分从呼吸系统、血液系统、肝脏、心血管系统、中枢神经系统、肾脏六个方面进行评分，每项满分4分，分数越高代表预后越差。APACEⅡ评分从急性生理学评分（APS）、年龄评分、慢性健康评分这三项进行评价，三项总分为77分，分数越高代表病情越严重。

3.2.血清炎性因子：于治疗前及治疗7d后，采集患者平静状态下下的2ml静脉血样，分别检测各组患者的降钙素原（PCT）和白细胞介素-1β（IL-1β），选择酶联免疫吸附法（ELISA）对上述指标的血清浓度进行检测。

3.3.血管通透性相关因子：在治疗前和治疗7d后，取患者平静状态下2ml静脉血样，通过ELISA法测得内皮素-1(ET-1)、血栓调节蛋白(TM)、血管性血友病因子(vWF)水平。

3.4.肺部氧合能力：分别在治疗前及治疗7d后，在患者清晨平静状态下，使用血气分析仪，检测患者的氧合指数(PaO2/FiO2)，通过肺功能检测仪，测得最大通气量（MVV)，对比其差异。

3.5.药物不良反应：7d后两组患者药物不良反应发生率差异。

4.  统计学方法

研究数据采用SPSS 22.0进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用卡方检验；以P＜0.05提示有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病严重程度评分：经过7d治疗，两组患者的SOFA的APACEⅡ评分均相比治疗前下降（P<0.05），并且观察组水平低于对照组（P<0.05），详见表1。

表1两组治疗前后疾病严重程度评分比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.2 血清炎性因子比较：经过7d治疗，两组患者PCT、IL-1β的指标水平均低于同组治疗前，且观察组水平显著低于对照组（P＜0.05），详见表1。

表2两组治疗前后血清炎性因子水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.3  血管通透性相关因子：经过7d治疗，两组TM、ET-1、vWF的水平均低于治疗前水平（P<0.05），且观察组水平低于对照组（P＜0.05），详见表3。

表3两组治疗前后血管通透性相关因子比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.4 肺部氧合能力：经过7d治疗，两组患者的PaO2/FiO2和MVV均较治疗前上升（P<0.05），并且观察组水平高于对照组（P<0.05），详见表4。

表4两组治疗前后肺部氧合能力比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.5 药物不良反应发生率比较：在治疗过程中两组患者均未出现严重不良反应，数名患者出现轻度不良反应，其中对照组出现皮疹1例（2.33%），胃肠道反应

2例（4.65%）；观察组出现皮疹及胃肠道反应各2例（4.65%）。对比两组不良反应总发生率[6.98%（3/43） vs 9.30%（4/43）]，无统计学差异（χ2=0.000，P=1.000）。出现不良反应者，予以对症处理，均已获得缓解。

3 讨论

脓毒症全身性感染引起炎症细胞相继激活，引起炎症介质瀑布效应，导致患者出现免疫功能紊乱[6-7]。针对患者的免疫功能紊乱进行免疫功能调节，可以有效的增加患者的治愈率。PCT用于诊断脓毒症、重症脓毒症及感染性休克，可以反映全身炎症反应的活跃程度[8]。IL-1β是反映机体炎症的重要指标，由活化的巨噬细胞，在胞质半胱氨酸蛋白酶1（caspace 1）的作用下裂解，形成成熟的IL-1β。IL-1β还参与白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的调节，并可以激活血管粘附分子ICAM1。本研究发现，两组患者经过治疗后血清PCT和IL-1β水平均较治疗前显著降低，其中观察组降低幅度更大，这表示通过血必净注射液联合乌司他丁可以有效抑制脓毒症患者的炎症细胞因子表达，且大剂量血必净效果更为显著，从而稳定病情进展，故本研究还观察到两组患者治疗后SOFA的APACEⅡ评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，究其原因可能与血必净注射液中所含赤芍中的芍药苷相关。相关研究指出，芍药苷可抑制相关炎性因子IL-1β、TNF-α、环氧合酶-2（COX-2）、等的上调，起到抑制JNK、p38MAPK的活化，从而减轻组织缺血性损伤[9]。此外血必净注射液所含的有效成分丹参中的丹酚酸B具有保护内皮细胞，抑制血小板活化。能够减少患者“炎症瀑布”对于血管内皮的损伤。本研究观察到两组患者治疗后TM、ET-1、vWF均下降，且观察组下降程度大于对照组，可能与上述药物成分相关。

血必净注射液是一种中医复方制剂，其的主要成分包括红花、当归等，依据“三证三法”制成。既往研究表明，应用其对抗失控性炎症反应，可以抑制多种炎症因子释放，并提高机体抑炎因子的水平，清除氧自由基，减少免疫紊乱导致的血管内皮损伤，调节患者的免疫功能，促进患者呼吸功能的恢复，改善患者休克状态，具有清热凉血、活血化瘀、溃散毒邪功效[10]。而乌司他丁是一种具有蛋白酶抑制作用的糖蛋白，经代谢进入尿液，通过提取健康成年人的尿液可以获得。乌司他丁能够保持溶酶体膜稳定、抑制溶酶体酶的释放，并且能够通过减少心肌抑制因子（MDF）的产生，改善循环状态，降低临床患者的休克风险[11]。临床上炎症因子大量释放容易引起肺部的急性损伤，影响患者肺氧合能力[12]。本研究中，两组的PaO2/FiO2和MVV均较治疗前有改善，并且观察组优于对照组。说明血必净注射液联合乌司他丁可以有效改善患者的肺功能，提高患者的肺氧合能力[13]，考虑血必净注射液具有抗炎，抑制炎症因子释放的作用，推测血必净改善患者氧合能力，主要与其抗炎机制相关，且大剂量的血必净注射液的抗炎效果更明显。本次研究过程中，全部86例患者在联用过程中没有出现明显严重不良反应，对比两组不良反应发生率，其差异无统计学意义。提示规范剂量内的血必净注射液联合乌司他丁治疗脓毒症可以有效缓解病情，且使用提高血必净注射液的治疗剂量，可优化患者的治疗效果，并不增加不良反应的发生风险。

考虑到本研究为单一中心研究，且样本量有限，研究周期较短，可能会导致研究结果存在一定量的偏差，今后需要对其进行深入随访追踪的多中心大样本研究。

综上所述，血必净注射液联合乌司他丁治疗脓毒症的疗效突出，且对血必净的使用剂量存在依赖性，高剂量血必净注射液可明显改善该类患者炎症反应、血管通透性及肺部氧合能力，且药物方案安全性有保障，有助于改善其预后。

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