0.05%环孢素滴眼液对屈光手术相关干眼的疗效的研究进展

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0.05%环孢素滴眼液对屈光手术相关干眼的疗效的研究进展

黄鸿艳1,王大庆1,沈志斌1,2通信作者

(1.川北医学院眼视光医学院,四川南充637000;2.达州市中心医院眼科,四川达州635000)

关键词:0.05%环孢素滴眼液;屈光手术;干眼;疗效

随着屈光手术的发展,目前其制瓣均一,术后并发症少且患者术后视力恢复快,SMILE和FS-LASIK成为患者屈光不正矫正手术的热门选择。但由于围术期使用含防腐剂的药物、术中角膜神经受损等因素,使得干眼成为屈光术后较为常见的并发症。

屈光手术围术期干眼病因研究进展

屈光手术围术期多种因素均可引起干眼的发生,因此,干眼的致病因素也是多个方面的。但干眼最核心的机制为泪液的质、量以及动力学异常,引起眼表炎性因子释放增加以及泪膜不稳定,可伴有眼表组织损伤、神经异常等[1]。干眼可导致造成眼部多种不适症状,如眼干、眼痛异物感、灼热感、针刺感,同时也可引起视力波动。干眼多呈慢性进展,需要长时间的观察及随访。干眼发病过程中,因各种因素引起的泪膜不稳定,导致泪液渗透压增高,可激活MAPK通路及NF-κB通路,使CD4+T细胞募集并活化,释放炎症因子,如IL-1、17,干扰素γ、TNF-α及基质金属蛋白酶等。同时,炎症因子的刺激,也会导致杯状细胞及上皮细胞的凋亡,使得泪膜成分含量减少,进一步使得眼表渗透压升高。干眼是各种因素相互作用的结果,干眼发病过程,各种因素环环相扣,形成一个恶性循环[2]

根据SMILE、FS-LASIK、LASIK、PRK等屈光不正矫正的手术过程,我们可以推测其术后干眼可能的病因如下:首先,术中激光消融对角膜神经的损伤,可导致其释放的神经营养因子减少,导致角膜上皮受损等[3];其次,角膜神经受损也可引起术后早期角膜知觉减弱,眨眼反射受损,瞬目频率降低及瞬目间隔时间增加,眼表暴露时间延长;第三,术后早期泪液中的蛋白、电解质等物质含量可一过性增加,加之水液和脂质分泌下降,可导致泪液渗透压升高;第四,眼表泪膜不稳定及泪液渗透压升高可激活应激酶,导致眼表炎性反应;第五,FS-LASIK术中的负压吸引,会导致结膜杯状细胞受损,同时使黏蛋白分泌减少;第六,由于对角膜的切削,角膜变薄,引起角膜曲率变化,使得泪膜动力学状态不稳定也可导致干眼的发生;第七,手术前后长时间使用含防腐剂类药物,也对泪膜产生影响,同时也会损伤眼表组织[4]。第八,屈光手术对患者角膜神经损伤,也会引起再生神经纤维处膜离子通道表达的变化,从而产生异常放电,导致角膜干燥[5-6];另外,角膜受到准分子激光刺激后,会分泌IL-1、IL-6、IL-8、MCP-1等细胞因子,若无法及时清除,会引起泪膜渗透压升高[7]

与此同时,干燥的眼表、异常释放的物质也会引起角膜表面炎性因子水平升高,导致角膜痛觉神经过敏,引发眼表疼痛等不适症状[8]。营养物质,如神经生长因子(NGF)与患者术后早期角膜敏感度下降有关[9],NGF能加速角膜上皮细胞的迁移,促进角膜神经的再生[10]

FS-LASIK及Smile手术均能较好地提高患者术后视力,但术后可引起轻至中度的眼表炎症反应[11],使IL-2,IL4,IL-6,IL-9,IL-12及TNF-α、IFN-γ等细胞因子释放增加[12]。与Smile相比,FS-LASIK术后患者更易出现眼部的不适症状,如眼干、视力波动、异物感等[13]。FS-LASIK手术FS‑LASIK术后干眼发生率约为8%,在目前屈光手术术后干眼中排第二;干眼是导致患者术后视觉质量不稳定的重要原因,因此,为了减轻患者术后不适,应重视手术相关性干眼的防控。预防是减轻眼手术相关性干眼最重要的措施,围术期应应用更高更强水平的治疗以改善眼表微环境。

20.05%环孢素滴眼液作用机制

0.05%环孢素滴眼液(Cyclosporin A,CsA)常被推荐用于治疗屈光手术围术期干眼。这可能与其作用机制有关:首先,环孢素可以通过抑制泪腺细胞的凋亡,促进泪液分泌的神经反馈通路,增加泪液分泌;其次,环孢素也能抑制结膜杯状细胞凋亡,增加黏蛋白分泌;同时,环孢素也能通过抑制T细胞的活化以及其介导的炎症因子的释放,促进T细胞凋亡,阻断炎症的恶性循环等。因此,环孢素可以在干眼发生发展的多个环节抑制干眼的进展。

30.05%环孢素滴眼液用于治疗屈光手术围术期干眼疗效

国内外研究中大部分研究了LASIK、LASEK、PRK等手术围术期局部使用0.05%CsA,术后随访观察其对干眼的影响,均从不同层面证实0.05%CsA对于治疗屈光手术围术期干眼有有效。有学者认为,0.05%CsA可增加结膜杯状细胞的密度,但在是否增加黏蛋白层上缺乏足够证据,仍需要更长时间的观察和随访。Lee[14]等人发现0.05%CsA能促进 LASEK 术后早期干眼症状缓解和维持泪膜稳定性。Ursea

[15]等人还报告了术后局部使用0.05%CsA治疗的患者视力恢复更快,并发现在单纯术后出现干眼症状和体征的患者中,同时也可促进泪液生成增加、使泪液组成正常化。同时Salib[16]等人发现接受0.05%CsA(Restas)治疗的患者中,眼部不适症状缓解更快。Torricelli AA[17]等人的另一项研究也表明:局部0.05%CsA可有效治疗许多术前无干眼症状或体征的患者术后新发生的干眼/LINE,并可通过减少患者视觉波动,提高患者满意度。同时Gomes JAPS[18]等人的研究也表明GsA眼液应用于LASIK术后干眼,可以促进结膜杯状细胞的稳定及ECF、TGF-B子的正常表达,从而维持泪腺分泌的基本功能,为临床治疗LASIK术后干眼提供了新的思路。这从干眼治疗的分子层面提供了较好的证明。

综上所述,0.05%CsA液对于屈光手术围术期干眼有较好的疗效,可以同时促进干眼症状及体征的修复。这对临床工作中屈光手术围术期开始使用0.05%环孢素时机及使用持续时间有一定的参考意义。

4总结

根据国内外文献及相关指南,0.05%CsA对于屈光手术围术期干眼有较好的疗效,可以减轻患者术后的干眼不适症状、减少视力波动的发生;同时其在提升泪液指标,如BUT、Schirmer I、角膜染色等方面也有显著的疗效,虽然少数患者使用后会有局部灼热感及视物模糊等,其仍能自行缓解,必要时可建议患者在滴用玻璃酸钠滴眼液后再滴用0.05%CsA。目前的研究结果看来,0.05%CsA应用于屈光手术围术期治疗干眼,由于研究方案的差异以及BUT、Schirmer、角结膜染色等指标的主观性及变异性,尚不能得出统一的干眼指标变化结论,未来的研究中可进一步研究干眼客观生物指标的变化,同时进一步延长观察时间,以观察0.05%CsA在屈光手术围术期的长期疗效。


参考文献

[1]亚洲干眼协会中国分会,海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组,中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组. 中国干眼专家共识:定义和分类(2020年)[J]. 中华眼科杂志,202056(06):418-422.

[2]Periman LM, Perez VL, Saban DR, Lin MC, Neri P. The Immunological Basis of Dry Eye Disease and Current Topical Treatment Options. J Ocul Pharmacol Ther. 2020 Apr;36(3):137-146.

[3]中华医学会眼科学分会眼视光学组,中国医师协会眼科医师分会眼视光学组,中国医师协会眼科医师分会屈光手术学组. 中国角膜屈光手术围手术期干眼诊疗专家共识(2021年)[J]. 中华眼科杂志,202157(09):644-650.

[4]亚洲干眼协会中国分会,海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组,中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组. 中国干眼专家共识:眼手术相关性干眼(2021年)[J]. 中华眼科杂志,202157(08):564-572.

[5]Belmonte C. Eye dryness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom" cornea? J Refract Surg. 2007 Jun;23(6):598-602.

[6]钟文倩, 陈仪乐, 李金瑛. 飞秒激光在眼科手术中的应用[J]. 罕少疾病杂志, 2022, 29(5): 107-109.

[7]晋秀明,张玲琳,李碧华. APACRS白内障和屈光手术围手术期眼表管理实践指南(2017)》解读. 中华实验眼科杂志,202038(04):355-359.

[8]Belmonte C. Pain, Dryness, and Itch Sensations in Eye Surface Disorders Are Defined By a Balance Between Inflammation and Sensory Nerve Injury. Cornea. 2019 Nov;38 Suppl 1:S11-S24.

[9]Lee HK, Lee KS, Kim HC, Lee SH, Kim EK. Nerve growth factor concentration and implications in photorefractive keratectomy vs laser in situ keratomileusis. Am J Ophthalmol. 2005 Jun;139(6):965-71.

[10]Blanco-Mezquita T, Martinez-Garcia C, Proença R, Zieske JD, Bonini S, Lambiase A, Merayo-Lloves J. Nerve growth factor promotes corneal epithelial migration by enhancing expression of matrix metalloprotease-9. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Jun 4;54(6):3880-90.

[11]Kumar NR, Praveen M, Narasimhan R, Khamar P, D'Souza S, Sinha-Roy A, Sethu S, Shetty R, Ghosh A. Tear biomarkers in dry eye disease: Progress in the last decade. Indian J Ophthalmol. 2023 Apr;71(4):1190-1202.

[12]Perez VL, Stern ME, Pflugfelder SC. Inflammatory basis for dry eye disease flares. Exp Eye Res. 2020 Dec;201:108294.

[13]Recchioni A, Sisó-Fuertes I, Hartwig A, Hamid A, Shortt AJ, Morris R, Vaswani S, Dermott J, Cerviño A, Wolffsohn JS, O'Donnell C. Short-Term Impact of FS-LASIK and SMILE on Dry Eye Metrics and Corneal Nerve Morphology. Cornea. 2020 Jul;39(7):851-857.

[14]Lee HS, Jang JY, Lee SH, Im SK, Yoon KC. Clinical effectiveness of topical cyclosporine a 0.05% after laser epithelial keratomileusis. Cornea. 2013 Jul;32(7):e150-5.

[15]Ursea R, Purcell TL, Tan BU, Nalgirkar A, Lovaton ME, Ehrenhaus MR, Schanzlin DJ. The effect of cyclosporine A (Restasis) on recovery of visual acuity following LASIK. J Refract Surg. 2008 May;24(5):473-6.

[16]Salib GM, McDonald MB, Smolek M. Safety and efficacy of cyclosporine 0.05% drops versus unpreserved artificial tears in dry-eye patients having laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg. 2006 May;32(5):772-8.

[17]Torricelli AA, Santhiago MR, Wilson SE. Topical cyclosporine a treatment in corneal refractive surgery and patients with dry eye. J Refract Surg. 2014 Aug;30(8):558-64.

[18]Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, Efron N, Hirayama M, Horwath-Winter J, Kim T, Mehta JS, Messmer EM, Pepose JS, Sangwan VS, Weiner AL, Wilson SE, Wolffsohn JS. TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul Surf. 2017 Jul;15(3):511-538.