一例纳武利尤单抗相关无症状心肌炎的病例分析

一例纳武利尤单抗相关无症状心肌炎的病例分析

尹建华

绵阳市人民医院，四川省绵阳市，621000

前言

胃癌的起源是一种胃粘膜腺上皮的恶性肿瘤，全球范围内的发病率第5位和死亡率第三位的消化道恶性肿瘤，在中国胃癌的发病人数和死亡人数约占世界的一半[1]。2021年4月16日，美国FDA批准纳武利尤单抗为首种胃癌一线治疗的免疫药物，其治疗胃癌的的有效性通过一项随机多中心开放试验得到验证，该研究证实了纳武利尤联合化疗药物较单用化疗可延长生存期。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs)相关的心肌炎属少见的不良反应，其总体发生率在1.05~1.14%[2-3]。ICIs相关的心肌炎临床表现多样，包括心力衰竭、各种心率失常（室性心动过速、心房颤动、束支传导阻滞、房室传导阻滞等）、心肌病、心肌-心包炎和心脏猝死等[4-9]。对于免疫相关性心肌炎的治疗与管理目前研究较少，本文通过对一例纳武利尤单抗致心肌炎的病例进行分析，为类似疾病的诊治及管理提供参考。

1.病史摘要

患者童某某，男，65岁，身高173cm，体重70kg,体表面积1.83m2。2022-12患者我院体检完善胸部CT提示肝占位，2022-12-31上腹部增强CT：肝脏内结节、团块影，考虑转移可能性大，或其它，伴肝左静脉受侵可能。胃体小弯侧占位，考虑胃癌可能。进一步行胃镜检提示:1、胃体CA？2、萎缩性胃炎（C2）。3、肝内多发稍低回声团块影。4、肝胃间隙多发淋巴结显示。活检提示：低分化腺癌。免疫组化染色结果:P-CK（+），EMA（+），CDX-2（+），CK20（+），CK7（-），P40（-），HER2（0），Hepa（-），Ki-67（+，约60%）。肠镜提示：1、直肠多发增生性息肉？2、直肠炎。活检示：(无痛肠镜)直肠：管状腺瘤。PET/CT：1.胃体胃壁不均匀增厚伴肿块形成，糖代谢增高，复发胃癌；2.肝内巨大占位，糖代谢增高，考虑转移。患者明确诊断为“胃低分化癌IV期、肝转移癌”。于2023-01-11行第1周期化疗，方案为：奥沙利铂200mgD1+替吉奥50mgbidD1-14；2023-02-06、2023-02-28行第2、3周期化疗联合免疫检查点抑制剂治疗，方案为：奥沙利铂200mgD1+替吉奥50mgbidD1-14+纳武利尤单抗360mgd1q3w；两周期治疗后复查提示疗效为：PR。2023-03-21患者复查心肌标记物:肌酸激酶同功酶质量21.94μg/L，肌红蛋白534.7μg/L，超敏肌钙蛋白T0.104μg/L。脑例钠肽前体45.1ng/L。常规心电图/采用十二通道:1.窦性心律；2.心率79次/分。考虑患者为免疫检查点抑制剂相关心肌炎，给予降脂、控制心室率、营养心肌、免疫抑制等治疗。2023-03-27复查患者心肌损伤标志物有所下降（见图表1至图表3）。因患者免疫治疗后出现免疫性心肌炎，心肌标记物异常增高，停用纳武利尤单抗。患者后续分别于3月28日及4月21日接受第4-5周期化疗，未出现心力衰竭或心律失常等不适，心肌标志物基本正常。

图标1 患者心肌标志物变化

图标2 患者心肌标志物变化

图标3 患者心肌标志物变化

2. 讨论

2.1患者无症状性心肌炎与纳武利尤单抗治疗的相关性评价

免疫相关性无症状心肌炎是指ICIs用药后Mb、CK-MB、CK超过正常值上限2.5倍，同时肌钙蛋白明显高于基线水平，但无任何心血管症状、ECG或UCG的改变，并排除其它原因导致的酶谱升高[10]。国外的研究显示免疫相关性心肌炎的中位发生时间为用药后27天，中位发生年龄在65岁（±15岁），81%的心肌炎发生在用药后3个月内[11]。在中国人群中，免疫治疗相关性心肌炎的中位发生时间为用药后38天（2~420天），中位发生年龄为65岁（36~80岁），81.2%发生在用药后第1~2次[12]。

该患者年龄为65岁，经纳武利尤单抗免疫治疗43天后，共用药2次，出现心肌损伤标志物升高，窦性心律，无心血管症状，既往无心血管基础疾病，免疫治疗心肌损伤标志物无明显异常，因此参照卫生部药品不良反应关联性评定方法，结合时间相关性及免疫治疗不良反应特点考虑该患者无症状心肌炎与纳武利尤单抗治疗相关，相关性评价为“很可能”。

2.2免疫性心肌炎的发生机制及潜在危险因素

PD-1/PD-L1抑制剂致免疫相关性心肌炎的作用机制目前尚未完全明确，可能的机制[13]为：（1）ICIs与非淋巴细胞上的靶分子直接结合，诱导下游免疫激活；（2）肿瘤抗原与靶外组织存在交叉反应，自身抗体的产生和促炎细胞因子增加而导致免疫相关性不良反应（irAEs）。

ICIs相关心脏毒性潜在危险因素包括[14]：免疫抑制剂联合治疗是主要危险因素，其他危险因素包括免疫治疗联合其他能够产生心脏毒性的抗肿瘤药物治疗（如蒽环类化疗药物等），并发免疫相关毒性反应（如

ICIs相关骨骼肌炎），既往心肌损伤的心血管疾病（如既往出现过心肌梗塞、心力衰竭、心肌炎或既往癌症治疗引起的左心室功能障碍等），既往自身免疫性疾病（如狼疮、类风湿性关节炎、结节病等），肿瘤相关因素（肿瘤中表达的心脏抗原及针对心脏抗原的T细胞克隆的激活等），遗传因素等。

该患者仅使用了纳武利尤单抗单药免疫治疗，既往无心血管疾病及自身免疫性疾病，但不能排除患者肿瘤中表达的心脏抗原及针对心脏抗原的T细胞克隆的激活等潜在的危险因素使得患者出现ICIs相关的心肌炎。

2.3患者免疫性相关性心肌炎的分级与管理

2.3.1患者免疫性相关性心肌炎的分级

根据免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[15]，免疫相关性心脏毒性分级为：1级（亚临床心肌损伤）：仅有心肌损伤标志物（肌钙蛋白cTn、肌红蛋白Mb、肌酸激酶同功酶CK-MB、肌酸激酶CK）的升高，无心血管症状、无心电图及超声心动图的改变；2级：轻微心血管症状伴心脏损伤生物标志物和/心电图异常；3~4级：明显的心血管症状或危及生命，需要紧急住院及冲击剂量糖皮质激素治疗。

该患者接受纳武利尤单抗治疗2次后复查心肌损伤标志物升高，暂无心血管临床症状及心电图异常，因此考虑患者免疫相关性心肌炎分级为1级。

2.3.2治疗管理

ICIs相关心肌炎治疗原则包括[16]：停用ICIs以预防进一步的心脏毒性，应用其他免疫抑制剂以减轻炎症反应及对心脏并发症进行支持治疗。

2.3.2.1糖皮质激素治疗

根据免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[15]，1级（亚临床心肌损伤）仅有心肌损伤标志物的轻度升高且保持稳定，无心血管症状、无心电图及超声心动图的改变，可以继续ICIs治疗，如出现心肌损伤标志物持续升高，应暂缓ICIs治疗，必要时给予糖皮质激素治疗，推荐无症状心肌炎诊断成立时应立即给予甲基泼尼松龙（每天1~4mg/kg）治疗，持续3~5天，后逐渐减量，在心肌损伤标志物恢复至基线水平后继续激素治疗2~4周，心肌损伤标志物恢复至基线水平后可继续ICIs治疗，但需加强监测。

有研究[16]显示高剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1000 mg/d，连续3天，然后调整为泼尼松龙1mg/kg每天）是ICIs相关心肌炎急性期的一线治疗手段，在免疫性心肌炎确诊后立即开始高剂量糖皮质激素治疗有利于左心室收缩功能的恢复以及减少主要心脏不良事件的发生，在症状消退、左心室射血分数正常或心律失常稳定后，糖皮质激素可缓慢减量（至少4-6 周）。

2.3.2.2其它治疗

如使用高剂量皮质类固醇后症状持续存在且生物标志物升高或心内膜心肌活检显示重度心肌炎的情况下，可以考虑他克莫司、吗替麦考酚酯及英夫利昔单抗等免疫抑制治疗[17]，但英夫利昔单抗相关的心力衰竭报道有所升高，此外在左心室射血分数降低的情况下还应开始标准的心力衰竭和抗心律失常治疗，直至症状消失且左心室射血分数、生物标志物和传导异常恢复正常；对于血流动力学不稳定的ICI相关心肌炎患者，还应考虑使用抗胸腺细胞球蛋白、静脉注射丙种球蛋白和血浆置换术，但在免疫相关性心肌炎的患者中使用证据有限；阿巴西普（CTLA-4激动剂）和阿仑单抗（CD52单克隆抗体）也被证明可有效治疗皮质类固醇难治性ICI相关性心肌炎，但证据是基于病例报告，因此它们的使用也缺乏相关的临床证据。

该患者属于高龄患者，考虑使用高剂量糖皮质激素冲击治疗可能会导致患者无法耐受的副作用，暂未予以高剂量糖皮质激素冲击治疗。在患者出现心肌标志物再次升高后，考虑他克莫司及英夫利昔单抗等免疫抑制剂在免疫相关性心肌炎的患者中使用证据有限，未予以使用。

2.4病情转归

该患者2023-03-21复查心肌损伤标志物升高后立即暂停纳武利尤单抗治疗，暂无心血管症状，复查心电图窦性心律，补充诊断：免疫性心肌炎。停药后，给予糖皮质激素治疗，醋酸泼尼松片30mg qd抗炎治疗，根据免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[15]，糖皮质激素给药剂量偏小。2023-03-27复查患者心肌损伤标志物有所下降，出院继续口服醋酸泼尼松片维持治疗并逐步减量（每周减量5~10mg，4~6周）。2023-04-20使用激素后该次入院复查心肌标记物:超敏肌钙蛋白T0.03μg/L仍高于正常值上线（肌酸激酶同功酶质量、肌红蛋白均在正常范围内），建议待心肌标记物恢复正常，激素使用剂量小于10mg。2023-05-12复查患者心肌损伤标志物基本下降至正常范围，遂予以停用糖皮质激素。

2.5药学监护

（1）免疫性心肌炎治疗的监护要点：醋酸泼尼松片饭后服用，初始剂量30mg po qd（每周减量5~10mg，4~6周），并定期复查心肌损伤标志物及时调整药物剂量，如出现胸闷、胸痛、气紧等症状应及时就诊。醋酸泼尼松片长期大剂量服用常见的不良反应包括医源性肾上腺皮质功能亢进、诱发感染、高血压、诱发胃溃疡、肌肉萎缩及骨质疏松等，患者应注意日常生活卫生习惯，注意保暖，避免着凉，定期监测血糖、血压、血脂、电解质、骨密度、眼压等。

（2）奥沙利铂联合替吉奥化疗监护要点：①奥沙利铂遇到低温可致喉痉挛，故不得进食冰冷食物或用冰水漱口一周，同时避免接触冷的物体及暴露于寒冷环境。②替吉奥早餐和晚餐后服用，空腹服药可能会影响本药的疗效。替吉奥可能引起皮肤损害，主要表现为皮疹、色素沉着、红斑、脱屑、溃疡、水疱；替吉奥可能引起腹泻，应注意补充液体并监测电解质；替吉奥可能引起口腔炎、口腔溃疡，应注意口腔清洁；替吉奥可能引起间质性肺炎，主要表现为咳嗽、低热、呼吸道不适，定期行肺功能、肺部影像学检查。③该方案可能引起骨髓抑制，主要表现为白细胞、粒细胞减少、血小板减少、贫血，用药期间应注意监测血常规，若有发热、出血、瘀斑等不适，应高度重视；该方案可能引起肝功能异常，主要表现为转氨酶升高、胆红素升高等，用药期间应注意监测肝功能；该方案可能引起肾功能异常，主要表现为肌酐升高等，用药期间应注意监测肾功能、尿量。

3.总结

在本案例中，患者免疫单药治疗后出现心肌损伤标志物及脑钠利尿肽的升高，暂无心血管症状及心电图改变，结合患者用药情况、既往病史及相关资料考虑为免疫相关性无症状心肌炎。免疫性相关性心肌炎的可能发生机制为[18]：ICIs与非淋巴细胞上的靶分子直接结合，诱导下游免疫激活；肿瘤抗原与靶外组织存在交叉反应，自身抗体的产生和促炎细胞因子增加而导致免疫相关性不良反应（irAEs）。潜在的危险因素包括[18]：免疫抑制剂联合治疗、免疫治疗联合其他能够产生心脏毒性的抗肿瘤药物治疗、并发免疫相关毒性反应、既往心肌损伤的心血管疾病、既往自身免疫性疾病、肿瘤相关因素、遗传因素等。免疫性相关性心肌炎的分级参考相关毒性管理指南可分为4级，目前免疫相关性心肌炎的治疗主要及高剂量糖皮质激素免疫抑制治疗为主，在糖皮质激素治疗无效时可考虑他克莫司、吗替麦考酚酯及英夫利昔单抗等免疫抑制剂。在本病例中，临床药师在参与该患者的全程治疗过程中，仔细分析患者病情，结合患者不良反应表现，对患者治疗方案的调整提供个体化用药建议，并通过此病例对这类特殊人群的用药治疗及管理有了更深入的认识。

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