昆明医科大学第二附属医院 云南 昆明650000
1.丙泊酚
1.1丙泊酚的理化性质
丙泊酚是目前最常用的静脉麻醉药。在20世纪70年代初期人们就对具有催眠作用的各种苯酚衍生物进行了研究并开发出2,6-双异丙基酚。[1]丙泊酚属于烷基酚类化合物,该类化合物对动物具有催眠作用。烷基酚在常温下为油性,不溶于水,但是具有高度脂溶性。
1.2丙泊酚的代谢
丙泊酚在肝脏迅速代谢,与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合生成水溶性化合物,然后经过肾脏排泄。丙泊酚的代谢产物没有活性。目前已经证实接受肝移植的病人无肝期丙泊酚存在肝外代谢。
1.3丙泊酚的药代动力学
很多学者对丙泊酚不同剂量以及连续输注后的药代动力学进行了研究。丙泊酚的药代动力学可以按照二室或三室模型来描述。丙泊酚单次推注后,其全药血药浓度由于再分布和消除迅速下降。三室模型可更好地描述丙泊酚的药代动力学,其初始和慢相分布半衰期分别为1-8分钟和30-70分钟。
1.4丙泊酚靶控输注的运用
1968年,Kruger-Thiemer从理论上描述了药代动力学符合两室模型的静脉注射药的输注方法,可以迅速达到并维持恒定的血药浓度,这个方法被称为BET方案。它包括首次负荷剂量CTV1,按CTC1S速度给药来替代体内排出的药物,按公式计算出来的指数衰减速度给药来补充转移到外周组织的药物。这是人们首次利用药代动力学的原理来给药的实验。这个给药系统是由计算机,接口和输注泵组成。计算机控制给药输注与临床医生期待的治疗效果相关。药物自动输注系统是否能快速达到并维持设定的靶浓度时衡量这种方法的有效手段。最简单的方式是将每个个体、每个样本的靶浓度和测定的浓度制成xy曲线图,然后观察其与标准曲线的差值。个体或群体的执行无创的中位数定义为预期误差的中位数(MDPE),它代表着系统的平均上下偏差。执行误差绝对值的中位数(MDAPE)是所有执行误差的绝对值的中位数。MDAPE经常用于药物自动输注方法不准确性的评定。MDAPE为零是最完美的。MDAPE为20%意味着有一半的血药浓度在靶浓度的20%范围内,而另一半则不在此范围内。
1.5丙泊酚的中枢作用位点
目前还不清楚丙泊酚确切的作用机制,但是有证据显示:丙泊酚主要是通过与γ-氨基丁酸(GABA)A受体的β亚单位结合,增强γ-氨基丁酸(GABA)诱导的氯电流,从而产生催眠作用。丙泊酚作用于海马的GABAA受体,抑制海马和前额叶皮质释放乙酰胆碱丙泊酚的镇静作用可能与此有关。丙泊酚也可能通过α2肾上腺素能受体系统产生间接的镇静作用。丙泊酚还有可能通过调节钠通道门控对谷氨酸的N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)亚型产生广泛抑制,进而发挥其中枢神经作用。有研究发现丙泊酚对脊髓神经元有直接抑制作用。丙泊酚可作用于急性分离的脊髓背角神经元的GABAA受体和甘氨酸受体。
1.6丙泊酚通常的入睡浓度
在我国5个医疗中心开展的一项包含405例患者的研究。初始血药浓度被设定为1.2ug/ml,随后每30秒钟升高丙泊酚血药浓度0.3ug/ml。待患者的OAAS’S评分为1分时,维持当前丙泊酚血药浓度,并从2ng/ml开始给予瑞芬太尼靶控输注,每30秒上升瑞芬太尼血药浓度0.3ng/ml,患者对刺激没有反应。与此同时所有的患者都监测BIS.实验的结果是:患者在意识消失时的C(50)为2.2(2.2-2.3)ug/ml,患者在对疼痛刺激失去反应的效应室浓度为3.3ng/ml。[2]
2.瑞芬太尼
2.1瑞芬太尼的理化性质
瑞芬太尼是哌啶衍生物,化学名为3-{4-甲氧羰基-4[(L-氧丙基)苯胺]-1-哌啶,为甲酸甲脂的盐酸盐,容易被血和组织中的非特异性酯酶水解。稀释后属于弱碱,pH=7.07。因含有甘氨酸,不能用于椎管内。
2.1瑞芬太尼的药代动力学特点
瑞芬太尼是纯粹的u受体激动剂,其代谢符合三室模型。瑞芬太尼起效快、分布容积小,其清除半衰期为8.8~40分钟,单次注射后1.5min即达作用高峰。瑞芬太尼主要被血液和组织中的非特异性酯酶代谢。瑞芬太尼的时量相关半衰期是阿片类药物中最短的而且是恒定的。即使是长时间输注瑞芬太尼,在停止输注后瑞芬太尼的时量相关半衰期仅有3-5分钟。由于瑞芬太尼作用持续时间很短,为了维持阿片类药物的作用,应该在初始单次给药之后即开始输注瑞芬太尼,输注的速率范围为:0.1-1ug/kg.min。
2.2瑞芬太尼中枢作用位点
阿片受体家族成员的4种不同类型的cDNA被分离出来,已证实其中的3种与μ、σ和κ阿片受体的药理学作用相关。第4种受体与阿片配体之间亲和力不高。瑞芬太尼为芬太尼类μ型阿片受体激动剂,μ受体位于脑和脊髓中,介导了一系列阿片类药物的药理作用。μ受体激动剂在脊髓水平以及脊髓以上水平的作用是镇痛,其能降低呼吸系统、消化系统的功能。μ受体激动剂能使人进食、镇静的功能增强。μ受体激动剂可以使催乳素和生长激素的释放增加,并且抑制乙酰胆碱和多巴胺的释放。瑞芬太尼为μ受体激动剂,具有上述作用。瑞芬太尼可以有效抑制自主神经、血流动力学以及躯体对伤害性刺激的反应。
2.3瑞芬太尼的药代动力学特点
静脉给药后,瑞芬太尼快速起效,1分钟可达有效浓度,作用持续时间仅5~10分钟。药物浓度衰减符合三室模型,其分布半衰期(t1/2α)为1分钟;消除半衰期(t1/2β)为6分钟;终末半衰期(t1/2γ)为10-20分钟;有效的生物学半衰期约3-10分钟,与给药剂量和持续给药时间无关。血浆蛋白结合率约70%,主要与α-1-酸性糖蛋白结合。稳态分布容积约350ml/kg,清除率大约为40ml/分钟/kg。瑞芬太尼代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物的影响,不受肝、肾功能及年龄、体重、性别的影响,主要通过血浆和组织中非特异性酯酶水解代谢,大约95%的瑞芬太尼代谢后经尿排泄,主代谢物活性仅为瑞芬太尼的1/4600。本品长时间输注给药或反复注射用药其代谢速度无变化,体内无蓄积。
2.4瑞芬太尼推荐剂量
瑞芬太尼麻醉后苏醒迅速无不适,最具可预测性。瑞芬太尼的运用使苏醒迅速,且无术后呼吸抑制。以0.1±0.05 ug/kg.min速度输注,自主呼吸及反应可恢复,且镇痛作用可维持10-15分钟。一项随机、双盲、安慰剂对照研究证实,在局部麻醉下进行手术的门诊患者,同时单次给予咪达唑仑2mg,可以产生有效的镇静及镇痛作用。
3.瑞芬太尼与丙泊酚的相互作用
杨璐等应用响应曲面分析法观察在静脉麻醉诱导期间,丙泊酚和瑞芬太尼在抑制强直电刺激引起的体动和循环反应中观察得到:丙泊酚和瑞芬太尼在抑制ETS引起的体动反应和循环反应中具有明显的协同作用。 Brown等的论述也指出,丙泊酚作用于大脑皮层产生镇静催眠作用,使皮质对信息的整合功能丧失。
[ 参 考 文 献 ]
[1]Fragen R: Diprivan(propofol):A historical perspective. SeminAnesth 7:1, 1988
[2]James R, Glen JB: Synthesis, biological evaluation, and preliminary structure-activity considerations of a series of alkylphenols as intravenous anesthesia 37:1099-1101,1982