免疫营养制剂在结直肠癌患者围手术期的应用价值

免疫营养制剂在结直肠癌患者围手术期的应用价值

张桥  刘洋  蔡豪  陈宇  唐华

  重庆医科大学附属第一医院

结直肠癌（CRC）已成为全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率列居全球恶性肿瘤的第3位和第2位[1]，随着人们生活方式的改变及肠镜等检测手段的成熟，我国CRC的发病率逐年增加。相对的，我国在CRC早筛的全面普及和医疗团队治疗水平的不断提高，也使得CRC的生存率呈逐年上升的趋势[2]。目前，CRC的治疗模式是以外科手术为主，辅以放化疗、靶向治疗、免疫治疗等的综合治疗，其中手术治疗占据着重要地位，术后有无并发症的发生也成为影响患者疗效的关键因素。

消化道肿瘤的病人因肿瘤高消耗、进食差等原因在术前普遍存在营养不良[3]，且由于肿瘤细胞的侵袭改变了肠道屏障功能，使得细菌、毒素等经胃肠道进入门脉循环、淋巴循环，导致免疫功能的损害[4]，在此基础上，手术应激诱导全身炎症反应，使得机体分解代谢增加、免疫力下降，术后发生腹腔感染、肺部感染、切口感染等并发症风险也随之增加，甚至威胁患者生命[5]。因此，术前改善结直肠癌患者的营养、免疫状况，对提高患者围术期手术耐受性及减少术后并发症的发生有着重要的作用[6]。术前使用EN制剂可供给病人足够的热量及蛋白质等各种营养素，改善病人的营养状况，临床上常用肠内营养制剂为整蛋白类要素制剂，对于患者围术期蛋白水平的改善和维持有着一定作用，但对于患者免疫功能、抗炎能力的影响尚未体现出明显作用。免疫营养制剂的应用是近年来在营养学领域获得显著关注的话题，通过在肠内营养液中添加ω-3多不饱和脂肪酸、L-精氨酸、核苷酸等免疫营养素配制而成，越来越多的研究表明添加免疫营养素的配方能调节病人的免疫活性以及增强病人的抗应激能力，减轻术后炎症反应，减少术后不良事件发生率和术后住院时长，亦能在接受放化疗的病人中发挥作用，可降低放化疗后的毒性反应，如恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等[7-8]。T淋巴细胞介导的免疫调控在炎症反应及肿瘤发生、发展中发挥着重要作用，Jing Xu[9]等人进行了一项荟萃分析，得出的结论是免疫营养制剂可以增强接受择期手术的结直肠癌患者的免疫功能。在表达CD4蛋白的辅助T细胞中，Th1型细胞可产生IL-2、TNF、IFN等细胞因子，介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏反应的形成，Th2型细胞可产生IL-6、IL-10等细胞因子，辅助B细胞活化，发挥体液免疫的作用，他们发现使用免疫营养制剂的患者CD4+、CD4+/CD8+、CD3 +T淋巴细胞明显升高，反映了免疫功能的增强。

莫亚[10]等人也比较了免疫营养素与标准高热量营养剂在接受结直肠癌择期切除术的患者中的作用，他们发现免疫营养素减少了患者的感染性并发症的发生，同样，Horie[11]等人进行了一项前瞻性研究，认为术前进行肠内免疫营养支持可有效预防营养不良的结直肠癌患者的手术部位感染。导致术后感染性并发症发生的原因有很多，但手术应激引起的免疫抑制是与其发生相关的重要因素之一。在常见免疫营养素中，精氨酸是人体条件必需的氨基酸，可促进细胞的快速生长、分化，尤其是消化道黏膜细胞和T淋巴细胞，在维持胃肠道的生理平衡和调节免疫功能等方面有着重要的作用，Andrade[12]等通过组织学分析发现精氨酸可以保护肠粘膜，促进肠道淋巴组织的功能，并有减少炎症的趋势。ω-3多不饱和脂肪酸是指以甲基端的碳原子为ω-1位计，第ω-3位上具有不饱和双键，且分子中不饱和双键为2个或2个以上的一类脂肪酸的统称，有研究表明ω-3多不饱和脂肪酸能够减轻结直肠癌根治术后患者炎症反应，促进机体免疫功能的恢复，并能增强机体抗肿瘤作用[13-14]，可能与抑制促炎性类花生酸的合成，减少IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子的释放以及抑制血管内皮生长因子受体的表达，减少肿瘤新生血管的形成有关。核苷酸作为人体内遗传信息传递和表达的基本单元，在手术、创伤等应激情况下，内源性核苷酸出现供应不足，研究发现添加外源性核苷酸不仅能促进组织的功能修复，还可促进淋巴细胞的成熟、活化和增殖，并影响巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫功能，从而增加人体对细菌及病毒等感染的抵抗力[15-16]。因此，免疫营养素能够通过提高机体免疫功能，促进消化道黏膜损伤修复，减轻炎症反应，从而降低术后感染性并发症的发生风险，进而减少患者的术后住院时长及住院费用。

然而，并非所有研究都显示免疫营养制剂在临床上的应用有益，Heyland[17]对重症患者使用免疫营养素的效果进行了系统综述。他们回顾了326篇文章，显示了重症患者的感染率及死亡率并未有效改善。Bertolini[18]等人比较了接受肠内免疫营养与肠外营养的危重患者的死亡率，他们发现肠内免疫营养素可能与严重脓毒症患者的死亡率过高有关。这也说明了患者在不同疾病状态下，免疫营养素发挥的作用也不同，可能与患者肠道吸收功能、免疫功能等受损严重程度有关，在临床上不难发现，因消化道肿瘤穿孔致腹腔感染或大出血，甚至休克后就诊的重症患者不占少数，有的需急诊手术或者失去手术机会，无法进行常规术前准备或肠内营养支持治疗，能否通过免疫营养治疗改善这类患者的预后还有待更多的研究和观察。

综上所述，CRC患者围手术期往往存在营养风险，术前的准备工作对手术的顺利开展及术后并发症的预防至关重要。CRC病人术前应用免疫营养制剂有利于改善营养状况，提高机体免疫水平、减轻炎症反应，降低术后感染性并发症的发生风险，并且加快术后康复，减少术后住院时长及住院费用，可在临床上推荐使用。但免疫营养治疗对于重症患者、不能进行手术治疗的患者及对接受手术治疗的患者术后长期预后的影响，还有待更多设计严格、多中心、大样本的高质量随机对照研究来验证。

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