头孢克肟不同粒度对其颗粒剂溶出度的影响

头孢克肟不同粒度对其颗粒剂溶出度的影响

王振远1  郭玉华2

吉林省四平市食品药品检验所  邮编：136000 吉林省第二荣复军人医院  邮编：136502

摘要：为加强对于头孢克肟颗粒的粒度控制，此次采取激光散射法，对头孢克肟原料粒度分布情况进行测定，在从分散气压、进样频率、遮光度以及测量时间等方面，确定适宜的光学参数后，将其应用头孢克肟颗粒溶出度的实际测定中。

关键词：头孢克肟；激光散射法；粒度；颗粒剂溶出度

前言：在第三代口服头孢菌素类广谱抗生素中，头孢克肟作为首个产品，最初由日本藤泽制药株式会社研制并投入临床实践，在由治疗敏感菌引起的各种感染类疾病中，均具有较高的应用程，头孢克肟大致可划分为颗粒、胶囊以及片剂。在生物药剂学领域，根据药物分类情况来看，头孢克肟属于4类药物，表现出溶解性和渗透性均相对较低的特点，在水中不溶[1]。在口服固体制剂的生产中，难溶性药物原料作为重要组成部分，其粒度控制十分重要，对于制剂的混合、制粒以及压片等环节的实施，都具有十分密切的影响，进而关系到产品的溶出度，是评价生物利用度的重要因素。由此可见，做好原料粒度的检测，是头孢克肟产品开展的关键环节，有助于控制产品批间差异，促进产品临床有效性的提升[2]。在此方面，国务院于2016年初明确规定，在仿制药生产中，若未能遵循与原研药品质量与疗效的一致性，均需对其进行一致性评价，而头孢克肟产品也都包含在内。

在2020年的中国药典中，围绕粒度及粒度分布的测定，记录了三种测定方法，除显微镜法与筛分法外，还包括激光散射法，该测定方法的应用主要是依托于两种理论基础，其一是米氏散射理论；其二是费朗霍夫近似理论，在测量得到散射光的能量分布后，便可根据其分布情况分析得知粒径的大小及其分布情况。与显微镜法与筛分法相比，激光散射法的优势较为显著，不仅操作流程相对简化，测定范围较广，能够遍及0.02～3000μm，由于受人为因素干扰较小，因此所得到测定结果的精准度也相对更高[3]。因此近年来，在原辅料的粒度控制中，激光散射法的应用程度持续提升[4]。

1 粒度测定方法的选择

为保障粒度测定结果的精准高效，此次依照2020年版的中国药典，将激光散射法应用到头孢克肟的粒度测定中，具体包括湿法与干法两种。由于头孢克肟具有不溶性，根据该特性，在湿法测定过程中，选择以纯净水作分散剂，在选取一定剂量头孢克肟作为原料后，将其均匀散布到水中，经观察发现，原料分布趋于分散，其中一部分已沉到溶液底部；而另外一部分则停留于液体表面，在对其进行简单搅拌后，原料仍无法实现均匀分散，而在利用超声、吐温80等方法后，分散效果有所改善，不过仍处于不稳定状态[5]。在整个测定过程中，遮光度呈不断上升趋势，难以保障样品力度测定结果的精准。另外，头孢克肟无引湿性，因此在以干法进行测定时，可以省去样品前处理环节，通过测定流程简化，能够更加便捷、快速地得到较为准确的测量结果。综上，在此次对于头孢克肟粒度分布的测定中，干法的适用性更强，应用效果更好。

2方法学考察

2.1光学参数的筛选

从物理学特征来看，头孢克肟表面呈粉末状，颜色由白至淡黄色变化，吸收率参数设定为0.2；折射率参数设定为1.79。

2.2分散气压的设定

通常情况下，分散气压的数值设定与样品分散状态间存在紧密关联，对于测定结果的影响程度较高。因此在测定实践中，需重点注重气压与测定结果之间的关系，此次测定过程中，初步将遮光度设定在0.5%～5.0%的范围内，进样频率设定为50.0%，测量时间控制在10s，为筛选出适宜的分散气压，此次共设置5组进行对比分析，其分散气压分别设定为0.5、1.0、2.0、3.0和4.0bar，同时选取头孢克肟原料5份，分别对应5组分散气压。在分别测定5次后，计算得出RSD，测定结果如下表1所示：

表1 不同分散气压下的测定结果（n=5）

如表1所示，在分散气压不断升高的同时，样品分散度相应提升，粒径大小也在随之下降。在分散气压升高至2.5bar时，三组样品的变化趋势均相对平缓，由此可知，在分散压力达到一定程度后，样品能够充分分散，并使粒径分布达到相对稳定的状态。根据测定结果显示，RSD值均相对较小。但在分散气压进一步增大的情况下，颗粒发生破碎的可能性逐渐加大，综合来看，为避免出现颗粒破碎并保障样品充分分散，此次选择将分散气压设定在2.5bar。

2.3进样频率的设定

根据表1中得到的测定结果，在选择头孢克肟样品后，将分散气压设定在2.5bar，为确定最佳的进样频率，此次设置三组对照组，将其进样频率分别设置20.0%、50.0%和80.0%。

表2 不同进样频率下的测定结果（n=3）

如表2所示，通过对三组样品的对比分析，可以较为直观的发现，在进样频率为20.0%的情况下，测定结果的RSD值相对较高，相比之下，当进样频率达到50.0%和70.0%时，测得的RSD值明显较小。由此可见，在进样频率达到20.0%时，样品进样过程中的流动性并不理想，容易出现细分黏附于壁上的情况，但当进样频率达到50.0%和70.0%时，样品流动性得以显著提升，能够逐渐达到进样均匀的效果。进一步对比可知，在进样频率为50.0%的情况下，除RSD值偏低外，还能够保持相对适宜的进样速度，可以有效达到测定要求，综合来看，此次选择将进样频率设定为50.%。

2.4遮光度的选择

根据表2得到的测定结果，在选择头孢克肟样品后，将进样频率设定在50.0%，通过设置4组对照组，测定遮光度与粒径测定结果的关系。

表3 不同遮光度下的粒度分布情况（n=4）

如表3所示，在不同的遮光度下，各组对于头孢克肟粒径的测定结果区别不大，由此可见，遮光浓度的变化，并不会对测定结果造成较大影响，因此对于遮光度的设定在0.5%～5.0%的范围内均可。

2.5测量时间的设定

根据表3得到的测定结果，在选择头孢克肟样品后，通过设置4组对照组，测定测量时间与粒径测定结果的关系。

表4 不同进样频率下的测定结果（n=4）

如表4所示，在测量时间为3s的情况下，所测定的RSD数值较高，而当测量时间在5～9s范围内，所测得的RSD数值相对偏低，其中，当测量时间为7s时，RSD值最低，因此，此次将测量时间设定为7s。

2.6精密度试验

通过对上述研究结果的总结归纳，确定了最为适宜的测定参数，随后安排两名实验人员，分别于不同日期，各自选取适量的头孢克肟原料，对其进行4次平行测定，测得结果如表5所示。

表5 精度度测定结果（n1=n2=4）

结合表5测定数据来看，根据美国要点中所制定的粒度测定要求来看，在粒度分布中心值（d=0.5）时，所测得RSD值应在10.0%以下，而在粒度边界值（d=0.1或0.9）时，所测得的RSD值应在15.0%以下。而在数值低于10μm的情况下，RSD数值可放宽一倍。以此次实验结果来看，重复性与中间密度值所测定的RSD值均在2.0%以下，由此可见，本测定方法的精度度较高。

3 样品的测定

依照上述的测定方法，对4个不同批次的头孢克肟粒度进行测定，所得结果如表6所示，d（0.1）测定结果保持在（1.39～8.34）μm范围内，d（0.5）测定结果保持在（17.12～89.32）μm范围内，d（0.9）测定结果保持在（46.32～153.24）μm范围内。

表6 不同批次头孢克肟粒度测定结果

4 头孢克肟颗粒的制备

根据上述所测得的原料粒径，根据处方要求，称取相应剂量的头孢克肟，另外配备蔗糖、阿拉伯胶等材料，在对其进行混合搅拌2min后，在向其中添加湿润剂制软材，在软材制备完成后，再将其投入到旋转式颗粒机中，制粒完成后对其进行流化、干燥，随后再根据处方要求，添加适量的粉末香精，最后对其进行分装并得到自制的头孢克肟颗粒A、B、C、D。

5 头孢克肟颗粒溶出曲线测定

表7 头孢克肟颗粒在pH6.8介质中的溶出度测定结果（n=4）

如表7所示，根据2020年版中国药典的相关规定，将磷酸液pH值设定在6.8，转速设定为50r/min，静谧量取2ml滤液，随后将其转移至10ml量瓶中，在加入溶出介质后，经过稀释、摇匀后取5ml，于283nm波长处，对自制的头孢克肟与参比制剂分别测定溶出度。

结语：此次采取激光散射法，对头孢克肟原料粒度分布情况进行测定，从分散气压、进样频率、遮光度以及测量时间等方面，对比分析筛选出最为适宜的光学参数，在经过精密度试验后，结果证实，此次测定方法具有便于操作、重复性好等优势，在头孢克肟原料的粒度控制中具有较高的适用价值。

参考文献：

[1]巨鲜婷,王颖.头孢托仑匹酯超饱和自乳化颗粒剂的制备及质量评价[J].药物评价研究,2023,46(10):2165-2171.

[2]叶伟文,李卓,赖烨才,等.头孢克肟不同粒度对其颗粒剂溶出度的影响[J].食品与药品,2023,25(02):114-118.

[3]王晨,许明哲,胡昌勤.利用计算机模拟技术对头孢克肟口服固体制剂有效性的研究与评价[J].中国药事,2019,33(11):1270-1279.

[4]曹婧.头孢克洛分散片、缓释片、颗粒质量初步分析与评价[D].安徽中医药大学,2019.

[5]赵玉绒,杜珊,郝武常.陕西市售国产头孢克洛口服制剂质量评价[J].中国药业,2018,27(20):83-86.