氯虫苯甲酰胺和氟环唑关键中间体的合成工艺改进

氯虫苯甲酰胺和氟环唑关键中间体的合成工艺改进

蒋富国

顺毅股份有限公司  台州  318000

摘要：氯虫苯甲酰胺与氟环唑作为农业领域广泛应用的杀菌剂，因其低残留与对动物毒性较低的特性，已成为研究热点。其关键中间体的合成技术同样备受关注。本次探讨旨在探寻更高效、便捷且效果优越的合成方法。在氯虫苯甲酰胺关键中间体的合成工艺改进方面，我们针对2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺这一关键中间体，设计了一种新型的合成方案。该方案以降低原料成本、提高原子利用率和操作安全性、减少环境污染为目标。而在氟环唑关键中间体的合成工艺改进上，我们选用2-甲氧基-1,3,2-二氧磷杂环己烷与邻氯氢苄为原料，通过一系列反应步骤，成功合成出2-氯-（2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己-1基）甲苯。随后，在碱性条件下与2-氯-4’-氟苯乙酮反应，选择性生成Z-1-氯-3-（2-氯苯基）-2-（4-氟苯基）-2-丙烯。此工艺操作简便，条件温和，Z/E立体选择性高达99∶1，总收率亦达到87%，具备工业化生产的潜力。

关键词：氯虫苯甲酰胺；氟环唑；关键中间体；合成工艺

引言

在农业发展过程中，农药技术也在进步，特别是农业上新发生的和难治的病虫草害等的防治对农业提出了更高要求。一味地使用单一类型的杀虫剂和除草剂，会使得昆虫、杂草等产生耐药性，且耐药性越来越强，不利于病虫草害防治工作，更为重要的是，很多杀虫剂和除草剂会对环境带来污染。在此情况下，必须要寻找新型杀虫剂和除草剂，以更有效防治病虫草害并保护环境。其中氯虫苯甲酰胺和氟环唑因为其独特的作用模式和对环境产生的影响较小，受到农业重视，成为当前应用比较广泛的杀虫剂和除草剂。但它们的关键中间体合成技术值得探讨，需要更高效的工艺来保证其产量和质量。

1氯虫苯甲酰胺和氟环唑概述

1.1氯虫苯甲酰胺简介

氯虫苯甲酰胺属于邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。纯品外观为白色晶体，可以对很多昆虫类型发生作用，尤其对鳞翅目害虫有奇效。氯虫苯甲酰胺的化学名叫做3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[（甲氨基甲酰基）苯]-1-（3-氯吡啶-2-基）-1-氢-吡唑-5-甲酰胺。分子式为C18H14N5O2BrCl2，化学结构式如下图1所示。在对害虫发挥作用时，作用机理是激活兰尼碱受体，释放平滑肌和横纹肌细胞内贮存的钙离子，引起肌肉调节衰弱，麻痹，直到害虫死亡。虽然对于害虫有很大毒性，但对于哺乳动物来说是低毒性的。从2008年上市以来，正在逐渐占领杀虫剂市场。

图1：氯虫苯甲酰胺化学结构式

1.2氟环唑简介

氟环唑，三唑类杀菌剂，因其广谱性和长持效期而备受推崇。化学名为（2RS，3RS）-1-（3-（2-氯苯基）-2,3-环氧-2-（4-氟苯基）丙基）-1-氢-1,2,4-三唑，分子式为C17H13ClFN3O。氟环唑有效防治谷物病害，特别是褐锈病、黄锈病和壳针孢叶斑病，通过抑制C-14脱甲基化酶阻断真菌生长。它兼具预防和治疗作用，适用于大豆、苹果、葡萄等多种作物，防治白粉病、炭疽病等病害。氟环唑市场前景广阔，是现代农业中不可或缺的杀菌剂。

图2：氟环唑化学结构式

2氯虫苯甲酰胺和氟环唑关键中间体合成工艺改进

2.1氯虫苯甲酰胺关键中间体合成工艺改进方法

氯虫苯甲酰胺，作为杀虫剂先锋，为农业防治提供有力保障。其合成路径复杂精细，但原料制备条件严苛、成本高，限制了大规模生产。鉴于2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的核心地位，需寻找更简便、经济、环保的合成方案。我们提出的改进方法降低了原料成本，提高了原子利用率，增强了操作安全性，并显著减少了环境污染，展现了我们对环保的坚守与追求。

2.1.1仪器与试剂

Thermo Fisher Scientific DSQ II气质联用仪；Büchi Melting Point B-545熔点仪(温度计未校准)；Bruker AVANCEⅢ 500 MHz全数字化傅立叶超导核磁共振谱仪(TMS为内标，CDCl3或DMSO-d6为溶剂)；日本岛津LC-10AT液相色谱。3-甲基苯甲酸、二(三氯甲基)碳酸酯为工业品，其他原料和试剂均为市售分析纯或化学纯。

2.1.2合成工艺改进方法

（1）2-氨基-3-甲基苯甲酸的合成

取3-甲基-2-硝基苯甲酸(38.2g，0.21mol)、5%钯碳3.8 g和甲醇250mL加入到500mL高压釜中。用氢气置换釜内空气3次后通入氢气使釜内压力达到1.0MPa，室温下搅拌反应。随着反应的进行，氢气逐渐被消耗，温度略有升高，釜内压力下降，补充氢气直至不再吸收。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用50mL甲醇洗涤2次，回收催化剂，合并滤液，减压脱溶，得浅棕色固体31.3 g，含量为99.5%(HPLC)，收率为98.3%。

（2）8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成

往装有温度计，冷凝管(连接装有无水氯化钙的干燥管以及氢氧化钠溶液的尾气吸收装置)的500mL三口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸(30.6 g，0.20mol)、吡啶(2.0 g，0.025mol)和乙酸乙酯240mL，磁力搅拌下加热至50~60℃。 称取二(三氯甲基)碳酸酯(29.7 g，0.1mol)溶解在70mL乙酸乙酯中，用恒压滴液漏斗缓慢滴入反应液中，约2h滴加完毕，继续保温反应5h，原料反应完毕。反应液温度降至室温后抽滤，滤饼用40mL乙酸乙酯洗涤2次，烘干得白色固体34.7 g，含量为99.4%(HPLC)，收率为97.6%。

（3）2-氨基-N ,3-二甲基苯甲酰胺的合成

将上步粗产物8-甲基-2H-3,1-苯并嗪噁-2,4(1H)-二酮(18.1 g，0.10mol)、冰醋酸(1.5 g，0.025mol)和50mL水加入到250mL三口圆底烧瓶中。加热至30 ℃，磁力搅拌条件下滴入25%甲胺水溶液(18.6 g，0.15mol)，20min滴加完毕，保温反应7 h。反应液减压抽滤，滤饼用40mL水洗2次，烘干得类白色固体15.5 g，含量为96.8%(HPLC)，收率为91.6%。

（4）1.5 2-氨基-5-氯-N ,3-二甲基苯甲酰胺的合成

取上步粗产物2-氨基-N,3-二甲基苯甲酰胺(15.3 g，0.09mol)及冰醋酸120mL加入到250mL反应瓶中，磁力搅拌使固体完全溶解。冰水浴使反应液温度降至15℃，缓慢滴入浓盐酸(50.2 g，0.495mol)，控制滴加过程温度在15~20℃，反应液呈白色浑浊。盐酸滴加完毕后保温搅拌20 min，然后缓慢滴入30%双氧水(16.3 g，0.144mol)，滴完后保温反应30 min，再将反应液加热至50℃，反应液变为黄色澄清液体。8 h反应完毕后，往瓶内加入亚硝酸钠(6.8 g，0.054mol)除去多余的双氧水。减压蒸馏回收冰醋酸，釜残为褐色固体，用混合溶剂(CH3CH2OH∶H 2O=2∶1)进行重结晶，得米黄色固体16.0 g，含量为98.3%(HPLC)，收率为88.4%。

2.1.3结果与讨论

实验结果表明：以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经加氢还原得到2-氨基-3-甲基苯甲酸，收率98.3%，含量99.5%；然后与二(三氯甲基)碳酸酯环合得到8-甲基-2H-3,1-苯并嗪噁-2,4(1H)-二酮，收率97.6%，含量99.4%；再与甲胺水溶液甲胺化反应得到2-氨基-N,3-二甲基苯甲酰胺，收率91.6%，含量96.8%；最后与盐酸和双氧水氯化得到目标化合物2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，收率88.4%，含量98.3%。

2.2氟环唑关键中间体合成工艺改进

当前来看，氟环唑合成方法有多种，如针对重要中间体Z-1-氯-3-（2-氯苯基）-2-（4-氟苯基）-2丙烯来说，就有好几种合成方法，但通过实际操作发现存在反应总步骤过长，处理繁琐等不足，为此，且氯化收率一般。为此，提出如下的改进方法，设计出一条以2-甲氧基-1,3,2-二氧磷杂环己烷与邻氯氯苄为起始原料的合成线路，以满足氟环唑大量生产的需求。

2.2.1试剂与仪器

邻氯氯苯（99%，江苏长三角精细化工有限公司）；氢氧化钾（95%，济南金号化工有限公司）；异丙醚（99%，阿拉丁试剂）；环己烷（99%，阿拉丁试剂）；正己烷（99%，阿拉丁试剂）；正庚烷（99%，阿拉丁试剂）；其余原料为自制。

机械搅拌、四口烧瓶、温度计、冷凝管、恒压漏斗、分液漏斗、旋片无清真空泵、微型自动喂料机、优莱博加热制冷循环器、东京理化平行合成仪、超高效液相色谱仪、梅特勒V20水分测定仪、梅特勒me204电子天平、核磁共振波谱仪。

2.2.2合成工艺改进方法

（1）2-氯-（2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己-1基）甲苯的合成

在装有温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶中加入136.1g（1mol）的2-甲氧基-1,3,2-二氧磷杂环己烷，开启机械搅拌，缓慢升温到80~85℃，滴加177.1（1.1mol）的邻氯率苄，滴完在85~90℃保温2h，之后取样进行分析。当原料残留＜0.5%时，要用无油真空泵把过量的邻氯氯苄蒸馏出来，剩下的淡黄色液体就是2-氯-（2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己-1基）甲苯，重量为236.2g，收率为93.2%，含量为97.1%。

（2）Z-1-氯-3-（2-氯苯基）-2-（4-氟苯基）-2-丙烯的合成

在装有温度计、冷凝管的2000ml四口烧瓶中加入800g异丙醚，236.2g（0.93mol）2-氯-（2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己-1基）甲苯，172.6g（1mol）2-氯-4’-氟苯乙酮，搅拌使其溶解，升温到20~25℃，采用微型自动喂料机缓慢加入84g（1.43mol）氢氧化钾，控制温度在20~25℃，加料完成后，保温3h。取样分析，当原料残留0.5%时，反应便结束。向四口烧瓶中加入水300g，搅拌0.5h，分层，油层再加水300g进行洗涤一次。油层在50℃以内减压脱溶回收异丙醚，残留液中加入600g环己烷，升温到50℃保温1h，开始程序降温结晶，下表1为降温曲线表：

表1：降温曲线表

降温结束后，进行过滤，滤饼烘干可以得到247.9g的Z-1-氯-3-（2-氯苯基）-2-（4-氟苯基）-2-丙烯，含量98.6%。

2.2.3结果与讨论

（1）温度对2-氯-（2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己-1基）甲苯收率的影响

在成季磷盐的反应过程中，反应温度不同，直接会影响到产品的收率。通过实验可以发现，反应温度在80~85℃时，收率可以达到93%；当温度升高到90~95℃时，反应速率增加，但反应液含量较低，收率也降低；当温度降低到70~75℃时，反应时间会明显延长，原料反应不完全。为此，此反应的最佳温度选择应在80~85℃。

（2）季磷盐种类对Z-1-氯-3-（2-氯苯基）-2-（4-氟苯基）-2-丙烯质量和收率的影响

使用亚磷酸三甲酯和邻氯氯苄成季磷盐，再和2-氯-4’-氟苯乙酮经过witting-horner反应，得到的反应液检测Z/E为92∶8，纯度较低，结晶后收率为88.7%，纯度为96.6%，Z/E为97∶3。

为了增加后续反应的立体选择性，对季磷盐结构进行改造，使用2-甲氧基-1,3,2-二氧磷杂环己烷（亚磷酸三甲酯和丙二醇酯交换反应获得）和邻氯氯苄成季磷盐，再和2-氯-4’-氟苯乙酮经过witting-horner反应，得到的反应液检测Z/E为99∶1，结晶后收率为93.5%，纯度为98.6%，Z/E为99.5∶0.5。

两种季磷盐比较，可以发现使用2-甲氧基-1,3,2-二氧磷杂环己烷季磷盐后进行后续反应，烯烃立体选择性更高，产品纯度也较好。

（3）结晶溶剂种类对Z-1-氯-3-（2-氯苯基）-2-（4-氟苯基）-2-丙烯质量和收率的影响

表2：考察结晶溶剂种类对产品收率和质量的影响结果

从表2中来看，采用环己烷和正庚烷结晶，两者的结果接近，但是如果考虑到生产成本，可以优先选择环己烷。

结语

氯虫苯甲酰胺和氟环唑因为高效广谱并且毒性很低，自从上市以来，受到农业杀虫剂、除草剂市场的青睐。伴随着氯虫苯甲酰胺和氟环唑使用率越来越高，其关键中间体的合成工艺备受关注。当前来看，我国氯虫苯甲酰胺和氟环唑关键中间体的合成技术路线尚未出现新型合成方法，对于其合成工艺的优化和改进仍处在探索阶段。本文对氯虫苯甲酰胺酸关键中间体的合成路线和氟环唑Z/E 异构体的转化及冷冻分离进行了研究，讨论了时间、温度、催化剂、溶剂和反应物配比等因素对反应的影响，得到了操作更简便、成本更低并收率良好的优化路线，能够更有效满足工业化生产条件，为农药企业生产以及效益的提高提供一些积极帮助。

参考文献

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