注射剂研发过程中的关键质量属性和质量风险管理措施

注射剂研发过程中的关键质量属性和质量风险管理措施

陈利妃

齐鲁制药（海南）有限公司  海南省海口市  570314

摘要：注射剂是制药行业的重要组成部分，其质量直接影响着病人的用药安全性和疗效。随着生物制药技术的迅速发展，注射剂的品种及用途越来越广，同时也对其品质提出了更高的要求。关键质量属性（CQAs）是指对产品质量有重要影响的属性，通过控制这些属性来保证产品的安全、有效和稳定。而质量风险管理（QRM）是指在药品全过程中，对药品潜在质量风险的系统评价、控制、交流与审计。笔者本篇文章主要探讨注射剂研发过程中的关键质量属性，并提出质量风险管理的有效措施，以期为产品整体质量水平的提高提供助力。

关键词：注射剂研发；关键质量属性；质量风险管理措施

注射剂的研制涉及到许多复杂的工艺、工艺过程，任何一个步骤都会对产品质量产生影响。通过有效的质量风险管理措施，可对各环节的风险进行系统评价与控制，从而有效地保证注射剂在研发、生产全过程的质量安全。因此，开展注射剂关键品质属性与质量风险管理方法的研究，不仅有利于提高注射剂产品质量与安全，而且有助于加快新药上市进程，增强市场竞争力与市场份额，因此，对该领域进行深入的研究有着重要意义。

一、注射剂研发过程中的关键质量属性

纯度是注射剂质量的重要指标之一，注射剂中微量杂质或污染物均有可能引起严重不良反应，因此必须采用先进的分析方法，以保证注射剂的纯度。在注射剂中， PH值和渗透压也是重要的品质指标，pH过高或过低均不利于药物稳定性及患者耐受，渗透压是影响注射剂与人体环境相容性的一个重要因素，过高或过低都会引起细胞损伤等不良反应，因此，在研制过程中，必须对溶液的酸碱度、渗透压等进行精确调控与检测，以保证溶液的酸碱度及渗透压处于合理的范围[1]。另外，注射剂中颗粒物质的控制也是一项重要的品质指标，颗粒状物质可对注射剂的安全构成潜在威胁，利用激光散射、显微分析等现代技术手段，可以有效地对注射剂中颗粒物的数量及粒径进行探测与控制。

二、注射剂研发过程的质量风险管理措施

（一）风险识别和评估

    质量风险管理首先要进行风险识别，研发团队能够运用各种方法确定潜在的风险点，团队成员充分讨论、交流意见、识别潜在风险，是一种较为普遍和有效的方法。另外，可采用德尔菲法对专家进行多轮匿名征求意见，逐步形成共识，识别潜在风险点，是行之有效的方法。在确定潜在危险点后，接下来，要详细地评估每一个危险点，其主要内容是对风险发生的可能性及影响程度进行评估，这一步有助于研发团队明确哪些风险需要集中注意[2]。如，某一风险点发生的可能性不大，但一旦发生，就会对产品质量造成重大影响，因此应引起足够的关注。而且根据风险评估结果，可依重要程度排序风险点，并据此制订风险管理方案，该流程不仅可以帮助研发团队及早采取防范措施，而且可以持续监测并调整风险管理策略。

（二）设计控制和工艺优化

    设计控制是指在产品设计阶段，采用科学、合理的设计方法来保证产品满足质量要求，具体措施包括制订详细的设计规格，开展充分的试验验证。可采用试验设计（DoE）方法对注射剂进行系统的试验设计，确定关键工艺参数及最优组合，以保证产品质量的稳定性。过程优化指的是对生产过程进行优化，以提高产品质量，提高生产效率，将工艺分析技术应用于注射剂研制过程中，可对工艺参数进行实时监测与分析，保证工艺稳定。针对高风险工艺环节，可采用冗余设计、多级控制等方法降低风险。如无菌注射剂生产中，无菌操作是关键，为保证无菌生产过程可靠可靠，可采用多重过滤、无菌灌装等多层控制策略，保证无菌生产，另外，也可通过常规无菌检测及环境监测，能够及时发现无菌隐患并加以解决。

（三）质量监测和控制

    在线监测技术可对关键质量指标及关键工艺参数进行实时监测，如在线粒度分析仪能够实时监控注射剂中的微粒尺寸，从而保证药品的稳定性和安全性，同时，该系统还能实时监测注射液中的 pH值，确保制剂的稳定性与有效性[3]。另外，统计过程控制是利用数据分析对生产过程进行监测与控制的一种方法，如控制图等 SPC工具，有助于发现生产过程中出现的异常状况，及时采取纠正措施。或可利用 SPC控制图，发现工艺参数的变动趋势，对可能出现的质量问题进行预防。还要定期对产品及流程进行确认及再确认，以确保品质控制措施之成效，在一定的条件下，通过试验与数据分析，证明一个工艺或系统可以一致地生产出满足预定质量标准的产品。如在生产过程中，为了保证每一批产品的无菌性，必须对灭菌过程进行验证。

（四）持续改进和风险再评估

    要建立持续改善机制，就必须系统地收集、分析生产数据、质量数据、市场反馈等数据，及时发现新的风险点及改善机会。如，可对生产过程中发生的偏差进行分析，就能发现某些过程参数的设定需要进行优化。可通过市场反馈，了解产品在使用过程中可能出现的问题，以便有针对性地改善。另外，定期回顾风险管理方案，可识别出新的风险点及改善机会

[4]。例如，通过定期评估，可发现某项风险控制措施的成效可能随著时间而递减，因此有必要调整或引进新的管制措施。通过对数据的不断收集与分析，能够发现新的生产风险点，可以对生产数据进行统计分析，找出某些工艺参数的波动可能对产品质量产生影响，对识别出的风险，应重新评价，确定其对产品质量的影响程度，建立相应的风险控制措施。而且根据风险再评价结果，可对风险控制措施进行动态调整，如可能需要加强一些控制措施或者引进新的技术方法，以便对风险进行更好的控制。

结束语

综上所述，在注射剂研发过程中，关键的质量属性与质量风险控制是保证药品安全、有效和质量的关键。通过对关键质量指标的系统识别与控制，使研发团队能够预测并降低潜在风险，保证药物在临床上的使用达到预期的效果。有效地进行质量风险管理，不仅可以提高新药研发的成功率，而且可以缩短研发周期、降低研发费用，为病人提供更安全、更可靠的治疗方案。未来，随着科技水平的不断提高，注射剂研发对分析手段的要求越来越高，人工智能、大数据分析等技术将对风险识别与管理起到越来越重要的作用，并为产业带来新的发展机遇。

参考文献

[1]赵辰,祁小乐,范瑞鑫.特殊注射剂研发过程中的关键质量属性和质量风险管理[J].中国医药工业杂志,2024,55(01):125-131.
[2]章俊麟,石勇平,那馨竹,白玉.化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求[J].中国新药杂志,2023,32(02):163-167.
[3]李辉,马仕洪,王兰,田斌,绳金房.中药注射剂安全性及其无菌保障体系的现状与思考[J].中成药,2022,44(09):2939-2943.
[4]冯美彦.浅析化学药品注射剂一致性评价包材相容性研究的法规要求[J].科技风,2022,(01):157-159.