药品连续制造技术在制剂生产中的应用进展

药品连续制造技术在制剂生产中的应用进展

张伟 071400 河北省保定市 河北紫薇山制药有限责任公司

摘要：近年来，我国的制剂生产行业有了很大进展，随着科学技术的发展，连续制造技术逐渐进入了药学工作者的视野，并很快发展起来。在由传统批生产工艺向连续制造生产转化过程中，各种制剂因其自身特点不同，其质量要求会有差异，对工艺的适配度也不尽相同，这就需要根据具体制剂的自身性质，设计出能满足其质量标准的连续制造技术。本文首先分析“药品生产场地”及其变更的实质和内涵，其次探讨连续制造技术在制剂生产中的应用，以实现医疗机构制剂可持续、稳定的发展。

关键词：远程审计；供应商管理；审计应用

引言

随着创新成为一种核心竞争力，制药企业都在寻求一种可以尽可能缩短产品开发时间、最大限度提高产量和降低生产成本，同时又能保证产品质量的新兴技术，连续制造技术逐渐进入了药学工作者的视野，并很快发展起来。在由传统批生产工艺向连续制造生产转化过程中，各种制剂因其自身特点不同，其质量要求会有差异，对工艺的适配度也不尽相同，这就需要根据具体制剂的自身性质，设计出能满足其质量标准的连续制造技术。本文将介绍连续制造的概念以及优势，阐述其在不同类型制剂生产中的应用，并据此对其前景与挑战进行总结。

1“药品生产场地”及其变更的实质和内涵

药品生产管理的传统通常将“药品生产场地变更”理解为“药品注册批件所载生产地址的改变”，忽略了注册批件所载地址不变但实际物理地址和空间改变的情形。生产场地变更过程中，药品生产环境、操作人员、设施设备、文件系统、质量管理体系等都可能发生关联变更并给药品质量带来负面影响，管理工作理应考虑。不同类别药品的“药品生产场地变更”风险也不尽相同，化学药品生产场地变更有其自身特点，应区分风险高低，合理分配监管资源。应将“质量管理体系和要素是否发生系统性、整体性变更；对产品生产行为、生产工艺是否产生系统影响；是否有较大药品质量风险”作为评价标准，经评估后采取与之对应的风险管理路径和技术研究策略。

2连续制造技术在制剂生产中的应用

2.1在液体制剂中的应用

液体制剂是一种将药物分散或溶解在适宜分散介质中的制剂，呈液体形态，可内服也可外用。制剂中，药物以分子或微粒状态分散，分散度大，使其可以被迅速吸收从而发挥药效，再加上液体制剂可以有效改善固体制剂口服后由于局部浓度过高引起刺激的缺陷等特点，已在临床上被大量使用。液体制剂物粒子大小会显著影响制剂的理化性质、药效甚至毒性等，因此在生产过程中，对药物粒子分散程度的把控尤为重要，在将液体制剂制备过程转为连续制造生产模式时，如何能保证药物分散均匀，是研究者们面临的重要问题。液体制剂的连续制造系统由物料容器、蠕动泵和混合室三部分组成。在生产之前，受实验可用蠕动泵的数量限制，原料需分为两个预混料，主药、表面活性剂和溶剂组成预混料1，预混料2则由甜味剂、助悬剂、防腐剂和水组成。预混料1通过硅胶管被泵入混合单元，预混料2经由另一个入口同样被泵入混合单元，两者在控制温度下进行混合后由上方的出口送出，即原料由底部进入混合单元并在顶部离开，这时就会产生连续不断的物料流通过混合单元。研究人员对制剂进行质量评价后发现连续制造所得产品与传统批生产工艺制得的悬浮液产品质量相当，甚至具有更高的屈服应力。但该连续制造技术存在一个不容忽视的局限性，就是当原料药为粉末时，仍需要采用批式工艺，即预混合，因此设计出可准确的将粉末原料药和赋形剂输送到后续步骤的，以及可以使粉末与其他原料连续混合均匀的连续设备很有必要。

2.2现场审计实施

派遣审计团队到供应商的生产现场进行实地审计，观察生产流程、设备状况、员工操作等。查阅供应商的生产记录、检验报告、合格证明等文件，核实其生产能力和质量控制水平。通过访谈、问卷调查等方式，了解员工对质量管理的认知和执行情况。

2.3加强医院制剂质量标准管理

要优化医院制剂的生产工艺，完善产品质量检测标准。借鉴质量源于设计理念开发，实现制剂质量从检验出来到设计出来的管理要求。要提高质量控制水平，开展制剂的多次开发，应参考临床使用情况及时优化生产工艺，制定出更加科学的质量标准检测体系，工艺要更符合现代临床用药理念。获得制剂批准文号后，要进一步加强数据监测和不良反应情况的统计，做好制剂再评价工作。此外，还要加强制剂的标准化管理，制定出更为严谨的用药标准及质量控制准，严格培训专门人员，制定管理规范和操作流程，让制剂加工流程清晰，质量控制可靠，制备过程高效。

2.4采取营销渠道策略

企业要充分考虑目前医药市场特点及变化趋势，优化设计营销渠道，选择合适的分销方式，使生产、营销两渠道相互整合，打造完整的药品服务供应体系。此外，企业要通过电商平台加大市场营销力度，拓展营销渠道，控制营销成本。例如，誉衡药业联合拓展多种营销渠道，既有传统地面销售及学术推广，还采取网络营销及电话营销等模式，通过拓宽营销渠道不断扩大销售份额。

2.5定期复审与动态管理

对供应商进行定期复审，确保其持续符合质量要求。对供应商进行动态管理，根据其质量表现、交货能力、售后服务等进行综合评价，及时调整供应商合作及审计策略。

2.6端到端连续制造

端到端连续制造是指从起始原料进行连续多步合成原料药开始，直到最终制剂成型的连续制造过程，这一技术要求所有化学原料和制剂工艺都处于同一地点，这样就可以有效避免中间体的转运和存放，减少一些容器的使用，既节约了时间与成本，也可以减轻对环境的影响。

2.7进一步加强政策引导

医院制剂虽品种众多，但应用范围还需更加均衡，要优化制剂的研发策略，制订完善相关政策。指导在已有制剂的品种基础上的优化提升，加强针对性和操作性。可以结合制剂的应用情况，利用研究成果转化为产品，对现有评价证据体系进行进一步完善，包括明确制剂人才的培养制度，明确使用经验证据申请制剂研发。可以通过政府部门的引导和协调来建立一个医院制剂创新合作平台，提高研发的质量和成功率，加速成果的转化，探索一条适合医疗机构制剂可持续性发展之路。

2.8定期复审与动态管理

对供应商进行定期复审，确保其持续符合质量要求。对供应商进行动态管理，根据其质量表现、交货能力、售后服务等进行综合评价，及时调整供应商合作及审计策略。

结语

综上所述，一直以来，药品制造主要以批式生产为主，但相较于传统批生产，连续制造技术具有生产效率较高、占地面积相对较小，生产过程中各种中间体的稳定性更佳，最终得到的制剂质量更优、药品从研发到形成制剂的周期缩短进而可以提升企业竞争力等优势。从近年来各种文献中不难得知，药学工作者以及企业对连续制造技术的兴趣正逐渐上升，对于连续制造技术的研究也愈发深入，但实际被批准上市的连续制造药品极少，综合以上提到的各种设备，也反映出连续制造工艺存在某些环节较难转变为连续工艺的不足，设备工艺还有待改进，同时还需结合原料药、制剂的各种特性完善连续生产工艺。

参考文献

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