肿瘤免疫治疗新思路

肿瘤免疫治疗新思路

赵海燕

淄博职业学院

摘要：肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。免疫疗法只能清除少量的或者播散的肿瘤细胞，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。肿瘤免疫治疗思路的提出，依赖于对肿瘤免疫和免疫逃逸机制的认识。近年来，随着对肿瘤免疫和免疫逃逸机制认识的加深，肿瘤免疫治疗也出现了一些新的思路。

关键词：肿瘤 免疫治疗 新思路

    一、基于负向免疫调控机制的肿瘤免疫治疗

由于调节机体免疫功能的机制分为正向机制和负向机制两个方面，故可基于这两种机制而开展两种不同思路的肿瘤的免疫治疗。这些疗法包括非特异免疫治疗和特异免疫治疗。

非特异免疫治疗的主要是一些免疫调节剂如卡介苗( Bacillus  Calmette-Guerin, BCG)、OK432、含CpG基序的DNA或寡核苷酸(CpG-DNA/ODN)、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖等，免疫调节剂可非特异性地增强宿主的免疫功能、激活宿主的抗肿瘤免疫应答，具有一定的抗肿瘤效果。此外，很多具有抗肿瘤效应的中药也通过非特异性免疫机制发挥治疗作用。  

特异免疫治疗又可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。肿瘤的主动免疫治疗主要是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，最常用的是给宿主注射具有免疫原性的瘤苗( tumor vaccine)。肿瘤的被动

免疫治疗是给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。常用的肿瘤被动免疫治疗的方法包括抗体的导向治疗、细胞因子输注疗法、过继免疫治疗等，其中，应用基因工程抗体治疗肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一。

    二、靶向特异性肿瘤抗原或重要靶分子的抗体疗法

    多年前人们即开展了单抗治疗肿瘤的研究。抗体在瘤宿主体内主要通过补体依赖的细胞毒作用( complement dependent cytotoxicity,CDC)及ADCC发挥治疗作用，前者的机制在于与肿瘤细胞结合的单抗的Fc段与补体结合后激活了补体系统，导致肿瘤细胞膜的损伤及细胞的死亡；对于后者，由于在体内的许多效应细胞如巨噬细胞等表面存在Fc受体。一方面，结合了肿瘤细胞的单抗的Fc段与效应细胞结合可导致肿瘤细胞被杀伤；另一方面，效应细胞可先与单抗的Fc段结合，再通过循环系统将其转运至肿瘤细胞，从而导致肿瘤细胞被杀伤。无论通过CDC效应还是通过ADCC效应，其体内的抗肿瘤作用依赖于宿主体内的免疫

系统，它们必须提供足够的补体及效应细胞。一些细胞因子如TNF、IL-2、IFN-γ及粒一巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)等可增强宿主免疫系统该方面的功能。IFN-α及IFN-13则能增强肿瘤抗原的表达而同时增强CDC效应及ADCC效应。此外，IFN-γ还能通过增强效应细胞表达高亲和力Fc受体而增强ADCC效应。因此，与这些细胞因子联合应用可有效提高单抗的抗肿瘤作用。

    早期应用于临床治疗人类肿瘤的单抗主要是小鼠抗体，小鼠单抗存在免疫原性强、在人体内易于产生人抗小鼠抗体及其靶向性差等缺点，且长期以来一直未能找到理想的靶分子，应用单抗治疗肿瘤的研究和应用直到近年来才随着越来越多肿瘤抗原和重要靶分子的发现以及抗体人源化技术的发展使得抗体在临床的应用方面得到了很大的发展。

    至今全球已报道的抗体有1 0多万种，其中基因工程抗体有1 000多种，人源化抗体有200多种。疗效确切的十多种基因工程抗体已广泛应用于临床。

        三、HSP( heat shock protein,HSP)等分子在肿瘤免疫治疗中的作用

    近年来，随着基因组学和蛋白质组学研究的进展，陆续发现了多种对于机体免疫功能具有正向调控作用的免疫分子热休克蛋白，在肿瘤生物学和肿瘤免疫及免疫治疗中的作用引起了广泛的关注。根据分子量大小和氨基酸同源性，HSP分为小分子HSP、HSP60.HSP70.HSP90.HSP110和泛素等家族。其中，HSP90和HSP70在细胞中含量较多，分布较广。该家族分子具有广泛的功能，能参与蛋白质的折叠、装配、转运和降解，还能参与肿瘤的发生、增殖分化和抗肿瘤免疫。HSP在正常未应激的细胞中低表达，而在肿瘤细胞中常常持续高表达，且不同的肿瘤中，不同的HSP表达也不一致。研究还发现，HSP与肿瘤的转移也有一定的关系。在肿瘤细胞中高表达的HSP家族分子具有维持肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡的双重功能。HSP90在肿瘤细胞生长的信号转导以及突变蛋白的聚集中发挥着重要作用，在与肿瘤细胞生长密切相关的PI-3 K信号通路中，HSP90与该信号通路的多个信号分子包括HER2、c-Src、c-Raf、ERKl以及Akt等的结合能有助于这些分子的稳定。此外，HSP90与多种突变蛋白的结合也有助于这些蛋白的稳定。HSP70和HSP27具有抑制caspase介导的肿瘤细胞凋亡的能力。鉴于HSP对肿瘤细胞生长和凋亡的这些影响，阻断HSP在肿瘤细胞中的表达是治疗肿瘤的新的思路。

    HSP在肿瘤免疫过程中的作用则为肿瘤的免疫治疗提供了更有效的方式。在研究肿瘤抗原时，人们试图从肿瘤细胞的组分中分离出肿瘤特异性抗原，后来的大量研究表明，这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白与肿瘤抗原多肽的复合物。肿瘤组织和正常组织均表达HSPs，但是，正常组织来源的HSPs不能显著诱导抗肿瘤免疫应答，只有肿瘤组织来源的HSPs能够诱导出显著的抗肿瘤免疫应答，而且所诱导出的抗肿瘤免疫应答只针对其来源的肿瘤。一旦将肿瘤组织来源的HSPs复合物中所结合的多肽解离后，即不能诱导抗肿瘤免疫应答。因此，肿瘤组织来源的HSPs复合物诱导抗肿瘤免疫应答的特异性取决于复合物中HSPs所结合的肿瘤抗原多肽，而能否诱导抗肿瘤免疫应答则取决于复合物中HSPs的免疫佐剂效应。热休克肿瘤细胞来源的HSP能通过诱导肿瘤细胞产生趋化因子并通过TLR4活化树突状细胞进而启动机体的抗肿瘤免疫应答。基于上述原理，应用HSP和肿瘤抗原多肽复合物作为瘤苗治疗肿瘤成为近年来瘤苗研究方面的热点。如自体肿瘤细胞来源的gp96多肽复合疫苗已经进入Ⅲ期临床试治黑色素瘤患者。

    四、嵌合抗原受体修饰T细胞对肿瘤的治疗作用

    嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor,CAR)修饰T细胞是1989年由Eshhar Z等首次提出。近年来广受关注的是肿瘤免疫治疗新策略，其原理是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体和T细胞的活化基序相结合，通过基因转染使得T细胞对肿瘤细胞具备良好的靶向性和更强的杀伤活性。经过多年的发展，新研发的CAR含有共刺激分子，具备更好的T细胞活化作用。CAR的I／Ⅱ期临床试验在白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了明显的成果，但是也存在细胞因子风暴、脱靶效应、移植物抗宿主病等问题。研制新的CAR具有良好的应用前景。