马尼地平的药学监护案例分析报告

马尼地平的药学监护案例分析报告

代爽

重庆松山医院 重庆 401120

[摘要]:目的: 了解CCBS钙通道阻滞剂马尼地平与乳糜腹膜发生率的相关性,为开展药学监护提供参考.方法:  分别从PubMed、EMBase、CNKI、数据库检索和病例回顾，国家药品监督管理局药品评价中心,欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会,获取国外药物警戒数据，马尼地平治疗时,透析液浑浊,乳糜腹膜发生率及停药后再评估.结果: 停用马尼地平后,透析患者的腹膜流出物,趋于消退,透析液清澈.结论:马尼地平与腹膜透析患者腹膜流出物混浊的发生有关。

[关键词]: 乳糜腹膜  马尼地平  药学监护

欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会(PRAC)近期对马尼地平（Manidipine）评估后，建议更新关于腹水相关安全性信息。马尼地平适用于成人轻、中度原发性高血压的治疗。马尼地平与腹膜透析患者腹膜流出物混浊的发生有关。浑浊是由于腹膜流出物中甘油三酯浓度升高所致，停用马尼地平后趋于消退。认识到这一点很重要，因为浑浊的腹膜流出物可能被误诊为感染性腹膜炎，从而导致不必要的住院治疗和经验性抗生素给药[1]。

  乳糜腹膜是一种罕见的临床疾病，可以是外伤性的，也可以是非外伤性的.PD(腹膜透析)患者乳糜腹膜与CCBs(钙通道阻滞剂)使用的相关性文献很少讨论[2]。透析液混浊可由感染、肿瘤、药物和糊精继发的化学炎症或淋巴管破裂引起，而较少由使用CCBs引起。在普通人群中也有使用CCBs继发乳糜腹膜的报道[3,4]。最近回顾[2]，队列研究(3个回顾性研究和1个前瞻性研究)显示，接受勒卡尼地平治疗的PD患者乳糜腹膜的发生率平均为25.97%，9个ccb中有4个(马尼地平n = 15;贝尼地平n = 2;尼索地平和硝苯地平(n = 1)在包括251例患者的最大研究中。再次给药CCBs与乳糜腹膜复发有关。案例从CCBS代表药物马尼地平和勒卡尼地平进行总结.

    病例一: 一名白人男性，53岁，IgA肾病(2015年通过肾活检诊断)和高血压史后患有终末期肾脏病.马尼地平20 mg/d，多沙唑嗪4 mg/d, 3次/d。在2022年12月插入了一根腹膜导管，在插入早期阶段，护士注意到有乳白色的流出物。他无症状，不发烧，血流动力学稳定，体格检查和腹部超声检查均为阴性.腹膜液白细胞计数(WBC 66细胞/ μL)和培养均为阴性。流出物中的甘油三酯37 mg/dL，总胆固醇<20 mg>。诊断性影像学排除肿瘤、肝硬化和近期创伤。由于没有腹膜炎的证据，我们怀疑是由于钙通道阻滞剂引起的乳糜腹膜，并立即停用马尼地平。48小时内，流出液清澈。

病例二: 常染色体显性多囊性肾病女性患者, 56岁女性常染色体显性多囊肾并发终末期肾病.肾脏疾病患者的PD治疗时间仅为15天，因此处于中断期。疾病服用PD仅15天，因此处于突破阶段。她是她每天服用20毫克的马尼地平。在开始治疗阶段，腹膜液显示服用马尼地平20mg /天。腹膜液呈乳白色乳白色外观，无发烧和腹痛。在透析液中表现为无发热和腹痛。在透析液中，白细胞白细胞计数阴性，细菌和真菌培养试验无菌。计数阴性，细菌和真菌培养试验无菌。我们决定停用马尼地平，并在24小时后对患者进行重新评估.在随访中，透析液清澈，并在接下来的几天保持清澈.

病例三: 因肾血管硬化而患有终末期肾病的女性患者一位70岁女性患者,采用自动PD (APD模式)治疗动脉高血压8年.她惊慌地联系了我们中心最后3个月服用每日20毫克的马尼地平。因为没有发现任何问题注意乳糜腹腔引流液，无发热和腹痛。在没有发热和腹痛的情况下，腹腔引流液减少。在透析液中，透析液、白细胞计数为阴性，常见细菌培养试验和白细胞计数阴性，常见细菌和真菌培养试验无菌，真菌无菌，甘油三酯升高(218 mg/dL)，胆固醇正常(19 mg/dL).外周血中胆固醇(150 mg/dL)、甘油三酯(109 mg/dL).脂肪酶测定:脂肪酶(49 U/L)、淀粉酶(26 U/L)均在正常范围内。超声波(49 U/L)、淀粉酶(26 U/L)在正常范围。腹部超声检查排除了继发性原因。当CCB相关乳糜腹膜排除次要原因。当怀疑有CCB相关乳糜腹膜时，怀疑马尼地平后，马尼地平立即停止服用;第二天，流出液排干了马尼地平立即被停用;第二天，排出的腹膜液为腹膜液清澈，应该注意的是，该事件发生在开始使用曼尼地平治疗3个月后.

结果:最近的一项综述显示，CCBS药物与乳糜腹膜相关，而不考虑其亚类，尽管最常涉及的是二氢吡啶类CCBS，马尼地平和勒卡尼地平[2]。在大多数研究中，发病时间是在CCBS开始后几天，但可能早至8小时[5]至3个月(本报告的病例1)。       

虽然PD患者乳糜腹膜经CCBS的机制尚不清楚，但可能与CCBS抑制淋巴管平滑肌导致的甘油三酯处置淋巴功能障碍有关。

CCBs是一种亲脂性药物，可快速进入淋巴系统，作用于胃肠道平滑肌细胞和血、淋巴管[6]。的亲脂性较高,与其他CCBs相比，勒卡尼地平和马尼地平[7]可能解释了为什么它们在PD患者乳糜腹膜的发生中更常被报道。CCBS抑制淋巴管平滑细胞的收缩性可能会阻碍淋巴引流，导致血管舒张和淋巴管静水压力增加，最终导致淋巴液通过扩张的腹膜后血管壁渗出进入腹膜[8]。考虑到健康的淋巴收集血管构成性地将一部分运输(液体、溶质)渗漏到周围组织中[9]，可以推测CCBS引起的淋巴屏障功能损伤将导致严重的淋巴渗漏到腹膜。在淋巴肌中，l型阻滞剂的亚最大浓度持续降低收缩幅度和产力[10]

结论:在PD患者中使用这类马尼地平药物确实很常见，尽管乳糜腹膜的发生率很少见，但意识到这种关联可以通过暂停潜在的不良药物来迅速解决。除了目前收集到的临床证据外，还需要进一步的研究来阐明PD患者CCB相关乳糜腹膜的机制和因果途径[12].

参考文献:

(1)国家药物不良反应中心，  药物警物快讯 2024年第8期

(2) Kim, S.; Yu, Y.M.; Kwon, J.; Yoo, H.; Jung, S.H.; Lee, E. Calcium channel blocker-associated chyloperitoneum in patients receiving peritoneal dialysis: A systematic review. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 1333. [CrossRef].

(3)Dossin, T.; Goffin, E. When the color of peritoneal dialysis effluent can be used as a diagnostic tool. Semin. Dial. 2019, 32, 72–79. [CrossRef]

(4)Basualdo, J.E.; Rosado, I.A.; Morales, M.I.; Fernandez-Ros, N.; Huerta, A.; Alegre, F.; Landecho, M.F.; Lucena, J.F. Lercanidipine- induced chylous ascites: Case report and literature review. J. Clin. Pharm. Ther. 2017, 42, 638–641. [CrossRef]

(5)Kugiyama, A.; Simomura, T.; Miura, H.; Hayano, K.; Fukui, H. A case of continuous ambulatory peritoneal dialysis withsignificantly increased ultrafiltration and peritoneal fluid turbidity by manedipine hydrocloride. Ther. Apher. Dial. 1993, 26,1553–1556

(6)Yang, W.S.; Huang, J.W.; Chen, H.W.; Tsai, T.J.; Wu, K.D. Lercanidipine-induced chyloperitoneum in patients on peritonealdialysis. Perit. Dial. Int. 2008, 28, 632–636. [CrossRef]

(7)Tsai, M.K.; Lai, C.H.; Chen, L.M.; Jong, G.P. Calcium channel blocker-related chylous ascites: A systematic review andmeta-analysis. J. Clin. Med. 2019, 8, 466. [CrossRef]

(8)Basualdo, J.E.; Rosado, I.A.; Morales, M.I.; Fernandez-Ros, N.; Huerta, A.; Alegre, F.; Landecho, M.F.; Lucena, J.F. Lercanidipine- induced chylous ascites: Case report and literature review. J. Clin. Pharm. Ther. 2017, 42, 638–641. [CrossRef]

(9)Scallan, J.P.; Huxley, V.H. In vivo determination of collecting lymphatic vessel permeability to albumin: A role for lymphatics in

exchange. J. Physiol. 2010, 588, 243–254[CrossRef]

(10)Figueiredo, C.R.; Gonçalves, H.; Ferrer, F. Milky effluent associated to lercanidipine in a peritoneal dialysis European patient. Ther. Apher. Dial. 2022, 26, 852–853. [CrossRef]

(11)Telinius, N.; Mohanakumar, S.; Majgaard, J.; Kim, S.; Pilegaard, H.; Pahle, E.; Nielsen, J.; de Leval, M.; Aalkjaer, C.; Hjortdal, V.; et al. Human lymphatic vessel contractile activity is inhibited in vitro but not in vivo by the calcium channel blocker nifedipine. J. Physiol. 2014, 592, 4697–4714. [CrossRef]

(12)Luca Piscitani 1,*, Gianpaolo Reboldi 2 , Angelo Venanzi 3, Francesca Timio 3, Annamaria D’Ostilio 4, Vittorio Sirolli 5 and Mario Bonomini 5  Chyloperitoneum in Peritoneal Dialysis Secondary to Calcium Channel Blocker Use: Case Series and Literature Review.J. Clin. Med. 2023, 12, 1930.[Pubmed]