降血脂药物最新研究进展

降血脂药物最新研究进展

韩奇、关宏锏*

吉林 延吉 延边大学附属医院 133000

通讯作者：关宏锏，主任医师/教授

【摘要】随着降血脂药物的研究不断取得新进展。传统降脂药物如他汀类虽应用广泛，但存在达标率不高、副作用等问题。新型降脂药物层出不穷，为高血脂的治疗带来更多可能。本文主要简短综述目前降血脂药物的最新研究进展。

【关键词】降血脂药物；血脂；胆固醇；低密度脂蛋白

一、降血脂药物的分类

（一）他汀类药物

他汀类药物是目前临床上应用最广泛的降脂药物之一，其主要作用机制是通过抑制胆固醇合成酶的活性，减少胆固醇的合成，从而降低血液中的胆固醇水平。他汀类药物能够选择性地抑制胆固醇合成过程中的关键酶——羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，从而阻断胆固醇的合成[1]。此外，他汀类药物还可以增加低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进 LDL 的摄取和代谢，进一步降低血液中的胆固醇水平。他汀类药物不仅能够有效降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

（二）贝特类药物

贝特类药物是一类广泛应用于临床的降脂药物[2]，主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）来发挥作用。PPARα是一种核受体，主要在肝脏、心脏、肌肉等组织中表达，它可以调节脂质代谢相关基因的表达，从而降低血脂水平。贝特类药物主要包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等。这些药物的降脂作用机制相似，但在药代动力学、药效学等方面存在一定的差异。贝特类药物的主要作用是降低甘油三酯（TG）水平，同时也可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

（三）胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂是一类新型的降血脂药物，其作用机制是通过抑制肠道内胆固醇的吸收，从而降低血液中胆固醇的水平。目前，临床上常用的胆固醇吸收抑制剂主要包括依折麦布和海博麦布。依折麦布是第一个上市的胆固醇吸收抑制剂，它可以选择性地抑制胆固醇在肠道内的吸收，从而降低血液中胆固醇的水平[3]。依折麦布的降脂效果显著，且安全性良好，已经成为临床上治疗高血脂症的常用药物之一。海博麦布是我国自主研发的一种新型胆固醇吸收抑制剂，它的作用机制与依折麦布类似，但具有更好的降脂效果和安全性。

（四）其他类降血脂药物

PCSK9 抑制剂：PCSK9 是一种蛋白质[4]，它可以与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，导致 LDLR 降解，从而降低肝脏对 LDL-C 的清除能力。PCSK9 抑制剂可以通过抑制 PCSK9 的活性，增加 LDLR 的数量，提高肝脏对 LDL-C 的清除能力，从而降低血脂水平。目前，已经有多种 PCSK9 抑制剂上市，如依洛尤单抗、阿利西尤单抗等。血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）抑制剂：ANGPTL3 是一种分泌蛋白，它可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，导致甘油三酯水平升高。ANGPTL3 抑制剂可以通过抑制 ANGPTL3 的活性，增加 LPL 的活性，促进甘油三酯的分解代谢，从而降低血脂水平[5]。

二、降血脂药物的作用机制

（一）抑制胆固醇合成

胆固醇是血脂的重要组成部分，其合成主要发生在肝脏。降血脂药物通过抑制胆固醇合成过程中的关键酶，减少胆固醇的生成，从而降低血液中胆固醇的水平。他汀类药物通过竞争性抑制胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶从而阻断胆固醇的合成。此外，他汀类药物还可以增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进 LDL 的摄取和代谢，进一步降低血液中 LDL-C 的水平[6]。

（二）促进胆固醇代谢

胆固醇是血脂的重要组成部分，其代谢异常与高血脂症的发生密切相关。降血脂药物通过促进胆固醇代谢，降低血液中胆固醇水平，从而发挥降脂作用。抑制胆固醇合成：某些降血脂药物，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇的合成。这一作用机制可以有效地降低血液中胆固醇水平。增加胆固醇排泄：一些药物可以促进胆固醇从体内排出，例如胆汁酸螯合剂。这些药物与胆汁酸结合，形成不可吸收的复合物，从而减少胆汁酸的重吸收，增加胆固醇的排泄。调节胆固醇转运：降血脂药物还可以调节胆固醇在体内的转运过程。贝特类药物可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），从而调节脂肪酸代谢和胆固醇转运相关酶的表达和活性。抗氧化作用：高血脂症与氧化应激密切相关，氧化应激可导致胆固醇代谢紊乱[7]。一些降血脂药物具有抗氧化作用，可以减轻氧化应激对胆固醇代谢的影响，从而间接促进胆固醇的正常代谢。

（三）调节血脂代谢相关酶活性

调节血脂代谢相关酶活性是降血脂药物的重要作用机制之一。血脂代谢涉及多种酶的参与，这些酶在脂质的合成、分解和转运过程中发挥着关键作用。降血脂药物通过调节这些酶的活性，可以有效地降低血脂水平，预防和治疗高血脂症及其相关疾病。目前，研究较多的血脂代谢相关酶包括 HMG-CoA 还原酶、酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶（ACAT）、脂蛋白脂肪酶（LPL）等。HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成的关键酶，抑制其活性可以减少胆固醇的合成，从而降低血液中胆固醇的水平。ACAT 参与胆固醇的酯化过程，抑制其活性可以减少胆固醇酯的形成，促进胆固醇的排泄

[8-9]。LPL 则是脂蛋白代谢的关键酶，促进其活性可以加速甘油三酯的分解和代谢，降低血液中甘油三酯的水平。除了上述酶外，还有一些其他的血脂代谢相关酶也成为了降血脂药物的研究靶点。例如，磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶（PCAT）、胆固醇酯转移蛋白（CETP）等。这些酶在血脂代谢中也发挥着重要作用，调节它们的活性可以为降血脂治疗提供新的途径。

参考文献

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[2]陈建宁,谭亲友.非他汀类降脂药物的研究新进展[J].华夏医学,2023,36(06):9-17.

[3]中等强度他汀+依折麦布,优于单用高强度他汀[J].中国循证心血管医学杂志,2023,15(05):634..

[4]刘怡,廖德志,魏丹.PCSK-9抑制剂联合他汀类药物早期强化降脂治疗对静脉溶栓疗效和预后的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2023,26(07):913-918.

[5]张月,李玥,王丽,等. ANGPTL3与动脉粥样硬化 [J]. 中国医药生物技术, 2022, 17 (02): 158-163.

[6]梁东,黄世见.PCSK9抑制剂在ASCVD中的应用进展[J].右江医学,2023,51(08):739-743

[7]溥榕,樊丽娟,肖峰,等. 贝特类药物制剂研究进展 [J]. 云南化工, 2023, 50 (11): 11-15.

[8]李玲.他汀类降血脂药物的临床治疗研究进展[J].内蒙古医学杂志,2021,53(05):558-559+563.

[9]胡静.降血脂药物的临床使用情况和合理用药分析[J].中国药物与临床,2020,20(12):2044-2045.