度普利尤单抗——为2型哮喘和伴有2型炎症慢性阻塞性肺疾病患者带来新希望！

度普利尤单抗——为2型哮喘和伴有2型炎症慢性阻塞性肺疾病患者带来新希望！

张沄  曾紫菱

西南医科大学附属医院   四川泸州  646000

2023年11月，制药公司赛诺菲宣布，Dupilumab（通用名：度普利尤单抗）在中国获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。近日，度普利尤单抗用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理并被予以优先审评，为COPD领域的新药研发树立了新的里程碑。

度普利尤单抗是一种全人源白介素4受体α亚基（IL-4Rα）的单克隆抗体，可通过抑制IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）双信号通路阻断2型炎症发展，快速持续改善肺功能，提高患者生活质量。在一些哮喘和COPD患者中，2型炎症可能会增加病情恶化的风险，血液中嗜酸性粒细胞计数升高也可能表明了这一点。

度普利尤单抗精准靶向抑制IL-4和IL-13 双信号通路

在2型炎症的发生过程中，IL-4扮演着关键角色。IL-4可诱导初始辅助性T细胞（Th0）分化为Th2细胞，而后者被活化后又可分泌IL-4、IL-5和IL-13，细胞因子工厂由此启动。除此之外，IL-4还可与IL-13协同刺激B细胞分泌IgE，促进下游炎症反应的发生。而且，IL-4及IL-13还可诱导巨噬细胞替代性活化，在诱导粘液产生、杯状细胞增生、平滑肌收缩等方面也有多种作用。

IL-4与IL-13对2型炎症反应的激活需要IL-4R的参与。IL-4R分为I型IL-4R和II型IL-4R，其中前者由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，可特异性结合IL-4，而后者由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，可结合IL-4及IL-13。

因此，作为一款靶向IL-4Rα的单克隆抗体，度普利尤单抗可通过竞争性结合IL-4和IL-13/IL-13Rα1复合物，阻断IL-4和IL-13诱导的IL-4Rα介导的信号转导，从而抑制2型炎症反应。此外，对IL-4/IL-13通路的抑制也可以达到抑制粘液产生、舒张气管等治疗效果。

度普利尤单抗能持续改善患者肺功能

度普利尤单抗可能会减少一氧化氮合酶的上调、2型辅助性T细胞的分化以及2型炎症相关效应细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞）的招募。这些作用机制可能有助于改善所观察到的病情恶化和肺功能。

有研究显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受度普利尤单抗治疗的患者血液中嗜酸性粒细胞计数从基线开始的平均瞬时升高幅度更大。在同期进行的 LIBERTY ASTHMA VENTURE 试验中，在糖皮质激素依赖型重症哮喘患者中，无论基线血嗜酸性粒细胞计数如何，度普利尤单抗的附加疗法都能显著减少口服糖皮质激素的用量，同时减少严重病情加重并改善肺功能（FEV1）。

图1. 意向治疗人群在52周干预期内支气管舒张前FEV1与基线相比的变化。

患者每2周接受一次剂量为200或300毫克的度普利尤单抗治疗，或接受与剂量相匹配的安慰剂治疗。对于低剂量的度普利尤单抗，匹配安慰剂的容量为1.14毫升。对于较高剂量的度普利尤单抗，匹配安慰剂的容量为2.00毫升。第12周时，各剂量的度普利尤单抗与匹配安慰剂的比较结果均为P<0.001。I条代表标准误差。FEV1表示1秒用力呼气容积。

对于有症状且有2型炎症证据的慢性阻塞性肺病患者，尽管使用了标准的三联疗法，但他们的慢性阻塞性肺病恶化风险很高，与安慰剂相比，对于血液中嗜酸性粒细胞计数升高表明存在2型炎症的慢性阻塞性肺病成人患者，使用度普利尤单抗治疗可降低病情加重的年率，改善肺功能和生活质量，减轻症状。这些差异在开始使用度普利尤单抗或安慰剂后2到4周内就能观察到，并在为期52周的试验期间持续存在。

图2.中度或重度慢性阻塞性肺疾病恶化与支气管扩张剂前FEV1随时间的变化。

I条表示 95% 的置信区间。COPD表示慢性阻塞性肺疾病，FEV1表示1秒用力呼气容积，LS表示最小二乘法。

度普利尤单抗的长期安全性和耐受性良好

多个度普利尤单抗治疗肺部炎症的临床试验发现：受试者对该药有较好的安全性和耐受性，效果显著，能够快速缓解症状，安全性良好。在大多数暴露的研究组中仅产生轻度至中度的不良反应。

在开放性扩展临床研究（TRAVERSE）中，其研究干预长达96周。整个研究期间报告的紧急不良事件与双盲对照期观察到的相似。最常见的紧急不良事件是鼻咽炎、注射部位红肿、头痛、支气管炎、哮喘加重和肺炎。

总之，度普利尤单抗能够为2型哮喘和伴有2型炎症慢性阻塞性肺疾病患者提供了全新的靶向治疗选择，有助于改善肺功能、减少肺部炎症发作，未来将有更多患者为之受益。到目前为止，度普利尤单抗已在全球60多个国家/地区获得了一种或多种适应症的批准，广泛惠及超过50万患者。除了目前批准的适应症外，赛诺菲和再生元公司正在研究度普利尤单抗用于治疗由2型炎症或其他变应性过程驱动的广泛疾病。