乳腺碰撞瘤：伴大汗腺分化的癌和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

乳腺碰撞瘤：伴大汗腺分化的癌和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

向国敏  赵廷宽

长江大学附属荆州医院病理科 湖北 荆州 434020

【摘要】乳腺碰撞性肿瘤很罕见。本文报告1例乳腺伴大汗腺分化的癌合并慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）的罕见病例。患者因“发现右乳肿块4天”入院，查体于右乳外上象限触及一大小约3.0cm×2.0cm的质韧肿块。彩超：右乳结节样病变（BI-RADS 4c类）。遂行右乳改良根治术。镜下见部分区域具有大汗腺细胞的特点，细胞核增大，中核级，圆形至卵圆形，核仁突出，细胞胞质丰富，嗜酸性颗粒状，免疫组织化学雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）阴性，雄激素受体（Androgen receptor，AR）阳性，囊泡病液体蛋白-15（Gross Cystic Disease Fluid Protein-15，GCDFP-15）阳性；部分区域由弥漫一致的小淋巴细胞组成，核圆形，深染，核仁不明显，免疫组织化学CD5、CD20、CD23、LEF1阳性。诊断为右乳伴大汗腺分化的癌合并慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，右腋窝淋巴结31枚均见CLL/SLL侵犯，未见癌转移。本例提醒我们应提高对碰撞性肿瘤的认识，特别是当乳腺癌中有大量淋巴细胞浸润时，警惕是否有低级别淋巴瘤存在，避免误诊、漏诊。

【关键词】乳腺碰撞性肿瘤 伴大汗腺分化的癌 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤    低级别淋巴瘤

1 病例资料

患者女，59 岁。因“发现右乳肿块4天” 于2018年11月22日来荆州市中心医院就诊。查体：右乳外上象限可触及一大小约3.0cm×2.0cm的质韧肿块，边界清楚，活动度可，表面光滑，无触痛，无波动感。双侧腋窝及双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结。乳腺彩超：右侧乳腺结节样病变（考虑BI-RADS 4c类）。乳腺钼钯：右乳外上方不规则结节灶。血常规：白细胞数 70.69 ×10^9/L, 淋巴细胞数 61.85 ×10^9/L, 单核细胞数 3.96×10^9/L。骨髓细胞学：骨髓增生活跃—极度活跃，粒：红=1.25:1，粒系占10%，中性粒细胞各阶段细胞比分减低，红系占8%，成熟红细胞大小不等，淋巴占82%，其中原幼淋占7.5%，巨核细胞1.5cm×3.0cm可见，血小板小簇状分布。流式免疫分型：原始细胞区域占0.34%，淋巴细胞占有核细胞74.13%，其中86.25%为成熟B淋巴细胞，表型为CD19+、CD5+、CD23+、CD22+、CD20+、HLADR+、FMC7+、Lambda+、CD10—、CD103—、CD25—、CD123—、CD38—、CD138—、Kappa—，为异常B淋巴细胞表型。CCND1、MYD88、BRAF V600E基因突变均阴性。全身其他检查未见明显异常。因血常规、骨髓象及流式免疫分型异常，先行骨髓活检及右乳肿块空芯针穿刺活检。（骨髓活检）符合CLL/SLL，免疫组化：CD20、CD79a、CD5、CD23、BCL2、LEF1阳性，CD10、MUM1、CyclinD1、CD3、CD38、MPO、Kappa、Lambda、SOX11、PCK阴性，Ki67低增殖。（右乳肿块空芯针穿刺活检）乳腺伴大汗腺分化的癌，组织学分级Ⅱ级，合并CLL/SLL。伴大汗腺分化的癌免疫组化：ER阴性，PR阴性，AR阳性，GCDFP-15阳性。CLL/SLL免疫组化：CD5、CD20、CD23、Bcl-2及LEF1阳性。血液内科会诊建议CLL/SLL暂无特殊处理，遂乳腺外科行手术治疗。

病理检查：（右乳）乳腺大小18×14×4cm，上覆梭形皮瓣面积12×5cm，乳头直径1.5cm，乳头回缩，乳腺十点方向距乳头2cm处切开可见一肿块，肿块大小2.1×1.5×1cm，肿块中央呈灰白灰褐色，质地稍硬，肿块周围呈灰褐色，质地较嫩，边界不清。右腋窝淋巴结：数枚。镜下见肿块中央表现为浸润性癌与淋巴瘤混合，浸润性癌细胞具有大汗腺细胞的特点，细胞核增大，中核级，圆形至卵圆形，核仁突出，细胞胞质丰富，嗜酸性颗粒状或空泡状；淋巴瘤的瘤细胞为大量形态单一的小淋巴细胞弥漫性分布，核圆形，细胞核深染，核仁不明显；肿块周围主要为淋巴瘤区域，浸润周围脂肪组织（图1）。伴大汗腺分化的癌免疫组化：ER阴性，PR阴性，人表皮生长因子受体-2 （Human epidermal growth factor receptor-2，HER2）（1+），AR阳性，GCDFP-15阳性。CLL/SLL免疫组化：CD5、CD20、CD23、Bcl-2及LEF1阳性；CD21显示滤泡树突细胞；Bcl-6、CD10及CD3阴性，Ki67低增殖（图2-6）。右腋窝淋巴结31枚均见结构破坏，单一小圆形淋巴细胞弥漫分布，未见浸润性癌转移。

病理诊断: 1、（右乳）伴大汗腺分化的癌，组织学分级Ⅱ级，合并慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。2、（右腋窝）淋巴结31枚均见CLL/SLL侵犯，未见癌转移。

随访：患者于术后1月按EC-T方案（E：表柔比星，C：环磷酰胺，T：紫杉醇类化疗药）先后行辅助化疗8次，化疗期间患者耐受可，随访至2019年9月23日患者血象仍未恢复正常，且发现左侧腋窝淋巴结增大3天，住院行淋巴结活检，病理结果显示：（左侧腋窝淋巴结）CLL/SLL。随访至今，患者血象未恢复正常，但仍然缺乏用药指征，继续随访观察。

2讨论

碰撞瘤是一种罕见的肿瘤，是指两种或两种以上成分独立起源的原发性肿瘤同时发生在同一部位[1]。目前为止，在乳腺中，中英文文献仅报道浸润性导管癌（Invasive ductal carcinoma, IDC）合并CLL/SLL[2-3]、IDC合并弥漫大B细胞淋巴瘤 [4]、IDC合并黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤[5]等。

本例表现为伴大汗腺分化的癌合并CLL/SLL，伴大汗腺分化的癌细胞具有大汗腺细胞特点，细胞核大，有明显的核仁，胞浆丰富，颗粒状、嗜酸性，抗淀粉酶 PAS 阳性（A型细胞），或胞浆为丰富的泡沫状（B型细胞），或两者共同存在，免疫表型为特征性的ER、PR阴性，AR阳性，GCDFP-15阳性；CLL/SLL区域细胞表现为小而弥漫一致的淋巴细胞，核圆或卵圆形，核仁不明显，免疫表型为CD5、CD23、CD20、LEF1阳性。

本例需与以下肿瘤鉴别：（1）伴髓样特征的非特殊类型浸润性癌：该肿瘤与伴大汗腺分化的癌合并CLL/SLL的相似处在于淋巴细胞丰富，区分点在于浸润性癌的特征不同，淋巴细胞的形态及免疫特点也不同。该肿瘤形态学具有下列全部或部分特征：呈膨胀性生长、境界较清楚，组织学级别高，常呈合体生长，常见坏死和丰富的淋巴细胞浸润，淋巴细胞无明显异型性。免疫表型为ER、PR及HER2阴性，浸润的淋巴细胞多为 CD3+的 T淋巴细胞，且CD8+细胞毒性T淋巴细胞；（2）乳腺癌与其他小B细胞淋巴瘤的碰撞：非特殊型浸润性癌的癌细胞形态存在一定的差异，胞质可以丰富、嗜酸性，胞核或规则一致，或呈高度多形性并可见多个明显的核仁，核分裂活性可高可低，且常伴有导管原位癌；其他小B细胞淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤等）与CLL/SLL形态存在一定的重叠，但是临床表现、免疫表型及分子特征存在明显差异。

对乳腺碰撞性肿瘤的两种肿瘤成分进行术前鉴定是必要的，因为乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的治疗方法截然不同。然而，通常很难使用非侵入性成像或微创细针穿刺活检对碰撞瘤进行术前诊断。Yin等人[6]发现，PET/CT(正电子发射断层扫描/计算机断层扫描)对于识别碰撞瘤中的两种不同成分可能更敏感，但本例患者术前未行PET/CT检查。有研究发现，在100例碰撞性肿瘤中，与血液淋巴细胞增殖性疾病（Hemolymphoproliferative disease,HLPD）相关的最常见的非血液系统肿瘤来自乳腺（15%），最常见的HLPD为CLL/SLL（18%）[7]。因此，若乳腺癌周围大量淋巴细胞浸润时，应考虑是否与低级别HLPD发生碰撞。

导致乳腺癌与CLL/SLL碰撞的发病机制尚不清楚，它们相互独立，也存在一定的联系：（1）CLL/SLL患者常合并免疫功能障碍，所有CLL/SLL患者发展为第二原发性恶性肿瘤的风险都是前者的两倍以上，尤其是那些接受过系统治疗的患者[8-9]；（2）大约80%的CLL/SLL病例与染色体异常有关[10]，遗传易感性可能与CLL/SLL中其他恶性肿瘤风险增加有关；（3）其次，患者的生活环境、个人不良的生活方式也可能导致肿瘤发生碰撞。

伴大汗腺分化的癌合并CLL/SLL在乳腺中表现为碰撞性肿瘤非常罕见。本例提醒我们应提高对碰撞性肿瘤的认识，当乳腺癌中有大量淋巴细胞浸润时，警惕是否合并低级别HLPD，辅助相应的免疫组织化学标志物检测，避免误诊、漏诊。

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参考文献

[1]Lee Y, Alam MR, Kim JH, et al. Collision Tumor of the Ovary: Adult Granulosa Cell Tumor and Mesonephric-like Adenocarcinoma[J]. Diagnostics (Basel)， 2024，14(13):1412-1417.

[2]Akhgarjand C, Anoushirvani A, Tavakoli A, et al. Breast Cancer and Chronic Lymphocytic Leukemia and Renal Cell Carcinoma: A Case Report of a Rare Cancer Combination[J]. Case Rep Oncol， 2024，17(1):232-238.

[3]梁乐，付静，刘永玲,等. 乳腺浸润性导管癌合并慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤一例[J]. 中华病理学杂志，2011，40(10):706-707.

[4]连婧,李剑,马海霞,等.乳腺原发弥漫性大B细胞淋巴瘤同时伴乳腺癌一例[J].中华病理学杂志, 2019, 48(11):3.

[5]Matsuda I, Watanabe T, Enomoto Y, et al. Spontaneous regression of primary extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) colliding with invasive ductal carcinoma of the breast: a case report[J]. Int J Clin Exp Pathol， 2014，7(10):7020-7027.

[6] Yin H, Lv J, Chen L, et al. Collision of Solid Pseudopapillary Tumor and Neuroendocrine Tumor of the Pancreas on 18F-FDG PET/CT[J]. Clin Nucl Med, 2021,46(4)：e214-e215.

[7] Himchak E, Marks E, Shi Y, et al. Did I Miss It? Discovering Hidden Coexisting Hematological Neoplasms: A Single Institutional Review of 100 Collision Tumors[J]. Int J Surg Pathol, 2018,26(4):296-305.

[8]Zakhartseva L, Yanovytska M. Collision breast cancer and chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in a single lymph node (clinical case) [J]. Exp Oncol, 2021,43(3):274-276.

[9]Gorczynski R. Translation of Data from Animal Models of Cancer to Immunotherapy of Breast Cancer and Chronic Lymphocytic Leukemia[J]. Genes (Basel)， 2024，15(3):292-312.

[10]Zhu D, Fang C, Chen H, et al. Synchronous breast carcinoma and chronic lymphocytic leukemia in a Chinese young female: a rare combination[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(5):5952-5954.

图1 伴大汗腺分化的癌合并慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的形态学特征：左侧为伴大汗腺分化的癌区域，细胞核增大，中核级，核仁突出，细胞胞质丰富，嗜酸性颗粒状；右侧为CLL/SLL区域，可见形态单一的淋巴细胞弥漫浸润，细胞核深染，核仁不明显 HE 200X；图2伴大汗腺分化的癌示AR蛋白阳性 EnVision法 200X；图3伴大汗腺分化的癌示GCDFP-15蛋白阳性 EnVision法 200X；图4 CLL/SLL示CD20蛋白阳性 EnVision法 200X；图5 CLL/SLL示CD5蛋白阳性 EnVision法 200X；图6 CLL/SLL示CD23蛋白阳性 EnVision法 200X