化学药品中重金属含量测定及其风险评估

化学药品中重金属含量测定及其风险评估

刘雪

威海市食品药品检验检测研究院  264200

摘要：目的：对化学药品中的重金属含量进行测定，并结合其测定结果开展风险评估。方法：选取小儿氨酚黄那敏颗粒作为研究样品，样品经过微波消解后，采用电感耦合等离子体质谱仪测定锗、铟、铋元素等元素含量，并对其健康风险进行评估。结果：各重金属元素在一定浓度范围内线性关系良好，精密度、重复性、稳定性试验的RSD≤6.5%；平均加样回收率为86.83%～91.16%，RSD＜6%（n=6）；

样品中重金属各元素含量均在规定限度范围之内。结论：在对小儿氨酚黄那敏颗粒进行重金属含量测定后，可了解其各类元素含量，为该药物的安全性评价与质量控制提供参考。

关键词：小儿氨酚黄那敏颗粒；电感耦合等离子体质谱仪；重金属含量；风险评估

小儿氨酚黄那敏颗粒属于复方制剂，其主要成分包括对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和人工牛黄等。小儿氨酚黄那敏颗粒属于儿童抗感冒药，可用于小儿感冒所诱发的鼻塞、头痛、发热、咽喉疼痛等症状。目前关于小儿氨酚黄那敏颗粒的检测主要包含性状、鉴别、颗度、熔化性、干燥失重与含量测定等，并不涉及其他重金属元素的检测。我国儿童基数庞大，随着儿童用药量的不断增长，儿童药物的安全性与风险评估逐渐成为药物研发与监管的热点问题。小儿氨酚黄那敏颗粒其主药、辅料与制剂在生产过程中极易应用金属仪器设备，且与药品包装与容器之间的直接接触，均会增加其重金属含量。重金属在人体中的半衰期相对较长，且儿童身体器官发育尚未完善，因此其用药风险相对更高，还需针对儿童药物中的重金属含量进行测定，并开展风险评估，以确保儿童药物应用的安全性[1]。本次研究主要对化学药品中重金属含量测定及其风险评估展开积极探讨，具体情况如下。

1材料

1.1主要仪器

本次研究所用仪器为Agilent7700电感耦合等离子体质谱仪（美国安捷伦公司），PE900Z原子吸收仪（美国珀金埃尔默有限公司），Mars6型微波消解仪（美国CEM公司），BHW-09C型恒温加热器（北京美华仪科技有限公司），Milli-Q型超纯水处理系统（美国Millipore公司），BS21S型电子天平（德国赛多利斯公司）。

1.2药品与试剂

Pb（批号19B027-1）、Cd（批号204046-5）、As（批号204013-6）、Hg（批号19C034-1）、Cu（批号19A021-8）、锗（Ge，内标，批号192037）、铟（In，内标，批号193014）、铋（Bi，内标，批号191016-2）标准品溶液，以上均购买自国家有色金属及电子材料分析测试中心，其浓度为1000μg/mL。调谐液（批号1050213，质量浓度1.0μg/L）、质量校正液（批号1059349，质量浓度3～35μg/L）均购自美国ThermoFisherScientific公司；硝酸为分析纯，水为去离子水。

小儿氨酚黄那敏颗粒来自7家厂家，共计12批次，规格为每袋含对乙酰氨基酚125mg、马来酸氯苯那敏0.5mg、人工牛黄5mg。

2方法与结果

2.1试验条件

ICP-MS仪器的射频功率为1550W，蠕动泵转速为40r/min，冷却气流量为14L/min，辅助气流素为0.8L/min，雾化气流速为0.725L/min，雾化气温控制在2.7℃，采集3次，以动能歧视模式为采集模式。

2.2溶液制备

2.2.1混合标准品溶液

精密量取适量Pb、As、Cu、Cd标准品溶液，在其中加入2%硝酸，逐级稀释后进行配置，Pb质量浓度为1、2、5、10、20ng/mL，As、Cd质量浓度为0.5、1、2.5、5、10ng/mL，Cu质量浓度为5、10、25、50、100ng/mL的系列混合标准品溶液。随后称取适量Hg标准品溶液，在其中加入2%硝酸溶液，制成0.2、0.4、1、2、4ng/mL质量浓度的单一元素标准品溶液，现用现配、

2.2.2内标溶液

精密量取适量的Ge、In、Bi标准品溶液，在其中加入2%硝酸溶液，并将其制成质量浓度均为5ng/ml的Ge、In、Bi内标溶液。
2.2.3供试品溶液

精密取小儿氨酚黄那敏颗粒样品约0.5g，将其放置在耐高温微波消解罐中，在其中加入5ml硝酸，在室温下放置消解1h，将其放置在微波消解仪中，在800W下15min内升温至180℃，并保持10min，在600W下降至140℃，维持10min，在以上操作完成后，取出冷却到50℃以下，拧开每个消解管进行排气，随后拧紧，进行以上处理后，需要将消解管放置在微波消解仪中，实施下一程序的消解。在完全消解后，需要缓慢拧下消解罐盖，消解罐放置在恒温加热器中，等待红棕色蒸汽完全挥发，在室温下放入25ml两瓶中，并使用少量水继续拧洗涤，与洗涤液合并，使用水进行定容，摇匀后获取供试品溶液。

2.3线性关系考察

精密称取混合标准品溶液，Hg单一元素标准品溶液，混合内标溶液，按照同位素丰度表推荐的质量数，以蠕动泵将样品与内标溶液混合后，依据2.1的试验条件实施测定，并对其响应值进行测定，将各项元素质量浓度作为横坐标，各项元素峰响应值作为纵坐标，同时以响应值的3倍标准差对应的待测元素质量浓度作为检测限，回归方程、线性范围、检测限见表1。

表1待测元素的回归方程、线性范围与检测限

2.4精密度试验

取线性关系中的标准曲线的第5浓度点的对照品溶液，按照2.3测定方法对溶液中各个元素的浓度进行6次重复测定，并对其响应值进行记录，其响应值均在5%以下，提示仪器精密度良好。

2.5重复性试验

精密称取同一样品0.5g，共计6份，按照2.2.3下的方法进行供试品溶液制备，并依据2.3下的测定方法进行检测，对响应值进行记录后，采用内标校正的标准曲线法对5种元素的含量进行计算，其含量的RSD均在6%以内，提示该方法重复性良好。

2.6稳定性试验

精密称取同一批样品0.5g，依据2.2.3的方法制备供试品溶液，在室温下分别放置0、2、4、6、24、48h后按照2.3的方法进行测定，并记录响应值，在测定后Pb、As、Cu、Cd响应值的RSD均在5%以内，提示以上元素在室温放置下具有较强的稳定性，而Hg的稳定性相对较差，在进行样品处理后需即刻检测。

2.7加样回收率试验

精密称取已知含量的样品每份0.5g，选取6份，分别在其中加入高、中、低的混合标准品溶液与Hg单一元素标准品溶液，依据2.3的方法进行测定，对其响应值进行记录，并计算出加样回收率，结果见表2。

表2加样回收试验结果（n=6）

2.8样品含量测定

取本次选用的小儿氨酚黄那敏依据2.2.3进行供试品溶液制备，并运用2.3的方法进行测定，对响应值进行计算后，测定5种元素含量，各自进行3次平行测定，Pb、As、Cu、Cd、Hg的含量分别为0.1912～1.5278、0.0026～0.0475、0.0342～1.5493、0.0016～0.0789、0.0018～0.0056mg/kg，总含量为0.3049～1.9062mg/kg。

2.9风险评估

本次研究采取适用于西药使用特点并参考《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准（WM/T2-2004）》风险评估方法，对小儿氨酚黄那敏颗粒风险进行评估。按照重金属元素的理化特性、毒理学试验数据或是流行病学调查结果对该物质产生的潜在危害进行评估，Pb、As、Cd、Hg均属于公认的重金属与有害元素，易因蓄积而引起中毒，Cu虽然属于人体必需的微量元素，但是过量服用会对肝、脑、肾均产生严重损害。Cu最大日摄入量每千克体质量500μg·kg-1；Cd每月耐受摄入量为每千克体重25μg·kg-1；Hg每周耐受摄入量为每千克体质量4μg·kg-1。As为每千克体质量3.0μg·kg-1；Pb）为每千克体质量1.3μg·kg-1。通过计算发现，本次选用的样品中铅、镉、砷、汞、铜的含量与总含量均低于以上限度要求，提示其残留量较为安全[2]。

3讨论

铅（Pb）、砷（As）、铜（Cu）、镉（Cd）、汞（Hg）等为主要重金属元素，对药物会产生一定污染，Pb对人体多个系统均具有严重危害，极易对儿童神经发育产生阻碍。As作为剧毒物质，在发生中毒后有诱发癌症的可能性。Cu中毒则会引起细胞氧化损伤，对肝肾功能产生严重危害，甚至会增加肝肾衰竭几率。Cd摄入过多则会对肾与生殖系统产生损伤，严重阻碍免疫功能的正常调节。Hg对神经系统的毒性相对较强，对肝脏、肾脏、生殖系统均可形成一定损伤[3]。因此本次研究主要对小儿氨酚黄那敏颗粒中的重金属元素进行测定，通过电感耦合等离子体质谱法，可确保动态线性范围更广，同时可减少干扰，分析速度较快，其同位素信息更为准确，且能够对无机元素进行定性、半定量与定量分析。小儿氨酚黄那敏颗粒属于固体制剂，其中的元素无法直接稀释测定，因此供试品溶液需要在室温下进行预消解，并实施微波消解，可对爆罐进行预防，还能够避免损害仪器与样品，不仅能够确保实验的拿权，同时可提升批量待测样品的消解效率[4]。经过对本次样品的测定含量进行分析与风险评估后发现，不同厂家之间的As、Cd的差异相对较大，主要是因原辅料与工艺之间有所不同，经过风险评估本次选取的样品中的Pb、As、Cd、Hg、Cu含量与总含量均在限度以内，提示本次选取的样品药物安全性较高，无超标情况，可在临床中应用。

综上所述，采取ICP-MS法对小儿氨酚黄那敏颗粒的重金属元素含量进行测定，可对其安全性进行评价，便于掌握其用药风险，可为儿童复方制剂的质量控制提供参考。

参考文献

[1]陈烨,黄晓纯,郑阳波.小儿氨酚黄那敏颗粒中对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏的含量均匀度研究[J].广州化工,2024,52(06):131-133+194.

[2]杨海源.小儿氨酚黄那敏颗粒中人工牛黄质量控制及抽验质量评价方法[J].中成药,2023,45(08):2690-2697.

[3]孙煜,谭菊英,颜其双,等.小儿氨酚黄那敏颗粒评价性抽验结果及质量评价[J].大众科技,2021,23(09):78-81+55.

[4]严倩茹,邬伟魁,刘志辉,等.ICP-MS法测定儿童用药中4种重金属元素[J].中国药物评价,2018,35(04):271-273.