昼夜节律紊乱与前列腺癌之间的关系

昼夜节律紊乱与前列腺癌之间的关系

杨光 刘川通讯作者吴皓 黄浩

重庆医科大学附属第二医院 重庆 400010

摘要：目的：探讨昼夜节律紊乱与前列腺癌之间的关系。方法：采用PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普中文期刊服务平台等数据库检索有关昼夜节律紊乱与前列腺癌之间关系的临床研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-OttawaScale，NOS）对纳入的研究进行质量评价，并采用STATA 16.0软件对纳入数据进行统计学分析，采用Cochran's Q统计量检验法，通过I-squared和P值评价研究间的异质性。分别以年龄调整后有夜班和多因素调整后有夜班、夜班年限、睡眠时间为截点，分别合并计算纳入研究的相对危险度（Relative risk，RR）及其95%置信区间（Confidence interval）。结果：本研究共纳入13篇昼夜节律紊乱与前列腺癌风险相关的高质量文献，NOS评分均≥6分，样本量1599641例，前列腺癌样本58638例。Meta分析结果显示，相比无夜班人群，年龄调整有夜班人群的前列腺癌风险增加13%，RR=1.13（95%CI=1.00～1.26）；相比无夜班人群，多因素调整有夜班人群的前列腺癌风险降低5%，RR=0.95（95%CI=0.91～0.99）；相比无夜班人群，多因素调整夜班年限<6年、11-20年及>20年的有夜班人群前列腺癌风险分别降低3%、1%及9%，夜班年限6-10年的有夜班人群的前列腺癌风险增加3%，RR=1.03（95%CI=0.79～1.28）；相比睡眠时间7h或8h人群，多因素调整睡眠时间3-5h和6h人群的前列腺癌风险均无明显变化，睡眠时间9h人群的前列腺癌风险增加8%，RR=1.08（95%CI=0.94～1.22）。异质性检验结果显示，除多因素调整有无夜班人群前列腺癌风险比较结果存在异质性，其余均无异质性（P>0.05）。发表偏倚分析结果显示，报道多因素调整有夜班与无夜班人群前列腺癌风险的文献存在发表偏倚，Begg检验P=0.430，Egger's检验P=0.006。结论：完全夜班和倒班造成的昼夜节律紊乱可增加前列腺癌风险，且倒班可能进一步增加前列腺癌风险，而夜班年限、睡眠时间与前列腺癌风险之间的关系不够明显。

关键词：前列腺癌；昼夜节律紊乱；倒班；夜班；夜光暴露；职业人群

前列腺癌是起源于前列腺外围带的男性恶性肿瘤，据统计[1]，2020年全球前列腺癌年龄标准化发病率和死亡率分别为30.7/10万和7.7/10万，然而，我国前列腺癌发病率和死亡率虽然低于全球平均水平[2]，但两项数据均呈逐年上涨趋势[3]，且死亡率目前仅次于肺癌，对我国男性生命健康造成严重威胁。前列腺癌早期无特异性症状表现，大多数患者确诊时已处于晚期，治疗难度大，预后差，5年和10年生存率分别为30%和10%[4-5]，因此，加强前列腺癌的早期筛查，积极开展前列腺癌的早期防治，对改善患者预后有重要意义。

恶性肿瘤的发生发展不仅受肿瘤细胞本身所影响，其结果很大程度上取决于肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用[6]，随着人们对肿瘤预防的了解日益深入，越来越多的证据表明，生活作息、体内激素水平的变化与激素依赖性肿瘤的发生也存在紧密关联。昼夜节律是由内源性昼夜节律振荡器产生的近似24h的生物节律，睡眠与觉醒、激素水平等人体生命活动都随着昼夜交替而发生变化，呈现出固有的昼夜节律现象[7]，近年来，大量研究发现，昼夜节律紊乱与恶性肿瘤的发生发展有密切关联，一项涉及3649参与者的病例对照研究结果显示[8]，夜班可能抑制褪黑素的释放增加男性患癌症风险，亦有研究发现[9-10]，睡眠中断和轮班工作可增加男性前列腺癌的发生风险。国际癌症研究机构指出，经动物实验发现轮班工作可引起昼夜节律紊乱，是可能的人类致癌危险因素，其中夜班是影响倒班职业人群生理节奏紊乱的重要危险因素之一[11]。

由于当前国内外有关昼夜节律紊乱与前列腺癌风险相关性的研究结果各异，尚未获得明确且统一的结论，因此，本研究对昼夜节律紊乱与前列腺癌的关系进行Meta分析，以期为临床从调整生活方式层面预防前列腺癌提供循证医学证据和科学参考。

1  资料与方法

1.1  纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为经病理确诊的前列腺癌患者；②研究报道了昼夜节律中断/倒班与前列腺癌的发生的关系；③可获得完整风险比（Hazard risk，HR）及95%置信区间（Confidence interval，CI），或可根据文中数据计算获得。

排除标准：①会议摘要、综述、病例报道、信件或未发表的研究；②原文献中研究数据不完整、没有全文质量评估或不能提取数据；③摘要和主题无关的文献，仅有摘要且不能获取全文的文献；④重复发表的研究。

1.2  检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普中文期刊服务平台等数据库，搜集有关昼夜节律与前列腺癌发生的中英文文献，另外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关资料。检索方式采用主题词+自由词，中文检索词包括：前列腺癌/昼夜节律/倒班/夜班，英文检索词包括：Shift work or sleep/Prostate cancer/Prostatic/Cancers/Night Shift Work/Shift Work，检索策略详见表1。检索时限自建库至2023年1月。

表1  数据库检索策略

1.3  文献筛选与数据提取

采用EndNote X9软件删除重复文献后，由两名研究者独立对文献进行数据筛选、提取以及交叉核对，如有争议，与第三名研究者讨论决定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者姓名、发表时间、研究地区、样本量（病例组/对照组）、平均年龄、平均随访时间、研究类型、调整因素、HR值和95%CI及质量信息等。

1.4  质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表[12]（Newcastle-OttawaScale，NOS）对纳入的研究进行质量评价。NOS量表主要从3个方面进行评价：①选择性（0～4分）；②可比性（0～2分）；③暴露因素测量（0～3分），满分9分，NOS评分≥6分为高质量研究。

1.5  统计学方法

采用STATA 16.0统计软件进行Meta分析，将从文献中直接获取的或者根据相关Meta分析数据提取有效数据并进行预测得出的HR值及其95%CI作为效应分析的测量指标。采用Cochran Q检验进行异质性检验，P>0.1且I-squared<50%时，采用固定效应模型进行分析，反之采用随机效应模型进行分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%置信区间（95%CI）表示，计量资料采用均数差（MD）及95%CI表示，检验水准α=0.05。采用逐一排除的方法进行敏感性分析，探讨单个研究对合并效应的影响。采用Begg检验和Egger's检验对纳入研究进行发表偏倚评估，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  文献筛选过程及结果

经数据库检索及其他途径获取，本研究初步筛选出相关文献318篇，根据文献纳入标准与排除标准对文献作进一步筛选，30篇文献符合标准，排除全文信息或数据不全文献，最终纳入Meta分析的文献13篇，文献筛选具体流程详见图1。

图1  文献筛选流程图

2.2  纳入文献基本特征

本研究共纳入2006～2023年发表的13篇文献[13-25]，均为国外发表，包括7篇前瞻性队列研究[13，15-18，21，25]，6篇病例对照研究[14，19-20，22-24]；7篇文献研究地区为欧洲[13，20-25]，4篇文献研究地区为北美洲[14-17]，2篇文献研究地区为亚洲[18-19]；包括11位第一作者，其中2位第一作者均于不同年份发表2篇文献[18-19，23-24]。纳入13篇文献样本量共计1599641例，其中前列腺癌样本58638例，非前列腺癌样本1541003例；11篇文献明确了研究样本的平均年龄[13-22，25]，7篇文献明确了研究样本的平均随访时间[13，16-19，21，25]；所有研究均明确了前列腺癌风险比较时的调整因素。详见表2。

表2  纳入文献基本特征

2.3  纳入文献质量评价

根据NOS量表对文献质量的评价标准，本研究纳入13篇文献NOS评分6～9分，平均NOS评分7.85分，提示本研究纳入文献均属高质量文献。导致文献质量下降的原因：3篇文献研究开始时无结局指标[16，18，21]，4篇文献缺少对任何其他混杂因素的控制[13，20，24-25]，3篇文献缺少结果评价[14，17，23]，2篇文献发生结果后随访不充分[20，25]，3篇文献随访时间不充分[18，20，25]。详见表3。

表3  纳入文献质量评价

2.4  Meta分析结果

2.4.1  年龄调整有夜班与无夜班的前列腺癌风险比较

本研究纳入13篇文献中，4篇文献[15，17-19]报道了年龄因素调整后有夜班与无夜班人群的前列腺癌风险，异质性检验结果显示，研究间无异质性，I-squared=31.9%，P=0.221。Meta分析结果显示，相比无夜班人群，年龄调整有夜班人群的前列腺癌风险增加13%，RR=1.13（95%CI=1.00～1.26）。根据倒班和完全夜班进行亚组分析，结果显示，倒班人群的前列腺癌风险增加17%，RR=1.17（95%CI=1.03～1.30），完全夜班人群的前列腺癌风险降低20%，RR=0.80（95%CI=0.40～1.20），异质性检验结果显示，亚组中各研究间无异质性。详见图2。

图2  年龄调整有夜班与无夜班的前列腺癌风险森林图

2.4.2  多因素调整有夜班与无夜班的前列腺癌风险比较

本研究纳入13篇文献均报道了多因素调整后有夜班与无夜班人群的前列腺癌风险，异质性检验结果显示，研究间存在异质性，I-squared=42.3%，P=0.020<0.1。Meta分析结果显示，相比无夜班人群，有夜班人群的前列腺癌风险降低5%，RR=0.95（95%CI=0.91～0.99）。根据倒班和完全夜班进行亚组分析，结果显示，倒班人群的前列腺癌风险增加1%，RR=1.01（95%CI=0.92～1.10），完全夜班人群的前列腺癌风险降低8%，RR=0.92（95%CI=0.86～0.98），异质性检验结果显示，亚组中各研究间无异质性。详见图3。

图3  多因素调整有夜班与无夜班的前列腺癌风险森林图

2.4.3  多因素调整不同夜班年限的前列腺癌风险比较

本研究纳入13篇文献中，2篇文献[13-14]报道了多因素调整后不同夜班年限的有夜班与无夜班人群的前列腺癌风险，异质性检验结果显示，研究间无异质性，I-squared=0.0%，P=0.593。根据不同夜班年限进行亚组分析，结果显示，相比无夜班人群，夜班年限<6年的有夜班人群的前列腺癌风险降低3%，RR=0.97（95%CI=0.77～1.17）；夜班年限6-10年的有夜班人群的前列腺癌风险增加3%，RR=1.03（95%CI=0.79～1.28）；夜班年限11-20年的有夜班人群的前列腺癌风险降低1%，RR=0.99（95%CI=0.81～1.17）；夜班年限>20年的有夜班人群的前列腺癌风险降低9%，RR=0.91（95%CI=0.74～1.08），异质性检验结果显示，亚组中各研究间无异质性。详见图4。

图4  多因素调整不同夜班年限的前列腺癌风险森林图

2.4.4  多因素调整不同睡眠时间的前列腺癌风险比较

本研究纳入13篇文献中，2篇文献[15，21]报道了多因素调整后不同睡眠时间的前列腺癌风险，异质性检验结果显示，研究间无异质性，I-squared=0.0%，P=0.751。根据不同睡眠时间进行亚组分析，结果显示，相比睡眠时间7h或8h人群，睡眠时间3-5h人群的前列腺癌风险无明显变化，RR=1.00（95%CI=0.86～1.15）；睡眠时间6h人群的前列腺癌风险无明显变化，RR=1.00（95%CI=0.92～1.07）；睡眠时间9h人群的前列腺癌风险增加8%，

RR=1.08（95%CI=0.94～1.22），异质性检验结果显示，亚组中各研究间无异质性。详见图5。

图5  多因素调整不同睡眠时间的前列腺癌风险森林图

2.4.5  发表偏倚

报道年龄调整有夜班与无夜班人群前列腺癌风险的文献，Begg检验P=0.707，Egger's检验P=0.373，提示无发表偏倚。报道多因素调整有夜班与无夜班人群前列腺癌风险的文献，Begg检验P=0.430，Egger's检验P=0.006，提示存在发表偏倚。报道多因素调整不同夜班年限有夜班与无夜班人群前列腺癌风险的文献，Begg检验P=1.000，Egger's检验P=0.769，提示无发表偏倚。报道多因素调整不同睡眠时间人群前列腺癌风险的文献，Begg检验P=0.452，Egger's检验P=0.364，提示无发表偏倚。详见图6-9。

图6  年龄调整有夜班与无夜班的前列腺癌风险漏斗图

图7  多因素调整夜班和倒班工作与无夜班的前列腺癌风险漏斗图

图8  多因素调整不同夜班年数的前列腺癌风险漏斗图

图9  多因素调整不同睡眠时间的前列腺癌风险漏斗图

3  讨论

前列腺癌是威胁我国男性身体健康的恶性疾病之一。研究指出[26]，长期夜光暴露可对节律基因在细胞分化中的表达造成影响，从而进一步增加恶性肿瘤的发生风险。夜班工作造成的昼夜节律系统中断不仅会导致昼夜节律系统与外部明暗循环之间的错位，还会导致昼夜节律系统各个层次之间的内部不同步状态。这是由中枢昼夜节律起搏器控制的节律与外周血单核细胞、毛囊细胞和口腔黏膜细胞等组织中时钟基因表达之间的情况[27]。Park[28]等研究发现夜班人群有更高的前列腺癌风险，且相比低中级别前列腺癌，高级别前列腺癌与夜班的关系更强。亦有研究提出反对观点，Jahn[29]等对夜班与前列腺癌之间的关系进行Meta分析，结果发现，夜班与前列腺癌风险无明显关联。本次Meta分析探讨了有无夜班与前列腺癌风险的关系，结果显示，年龄调整有夜班人群的前列腺癌风险是无夜班人群的1.13倍，而亚组分析结果显示，倒班人群的前列腺癌风险是无夜班人群的1.17倍，完全夜班人群的前列腺癌风险是无夜班人群的0.80倍，提示倒班会增加前列腺癌风险，完全夜班会降低前列腺癌风险，这与既往研究成果有所不同，分析其原因，可能与相关研究中的样本量较少存在联系，除此之外，亦有可能是由于该项数据仅进行了年龄调整，而其他可能导致完全夜班人群前列腺癌风险降低的混杂因素未被调整，这些因素可能包括运动、日常饮食习惯等，此外，早期研究曾对光线干预和外源性褪黑素给药促进夜班人群昼夜节律适应性的效果加以探讨，通过合理的光药联合，可有效调节夜班人群的昼夜节律[30]。本研究对多因素调整后的有无夜班人群的前列腺癌风险进行比较，然而，充分考虑多项混杂因素并行调整后，该结果并未发生改变，因此，对于完全夜班与前列腺癌的关系，还有待作进一步研究。

本研究对多因素调整后不同夜班年限的有夜班人群与无夜班人群的前列腺癌风险进行比较，结果发现，仅夜班年限6-10年有夜班人群的前列腺癌风险较无夜班人群提高，但通过目测，不同夜班时间有夜班人群的前列腺癌风险并没有较大差异，提示夜班时间可能与前列腺癌风险无关。国内一项有关夜班年限与代谢综合征之间关系的研究发现[31]，代谢综合征的患病风险在夜班工作1年后开始增加，夜班年限达到14.1时风险达到最高，随后随夜班年限增加，代谢综合征的患病率逐渐缓慢下降，与本研究结果相似。分析其原因，参与夜班工作初期，机体因昼夜节律的变化，激素分泌异常，而随着夜班年限延长，机体可能会逐渐适应这种节律变化，使其前列腺癌发生风险下降。

本研究中，睡眠时间3-5h和6h人群的前列腺癌风险与睡眠时间7h或8h发病风险无差异，与既往研究结果一致，然而，睡眠时间9h人群的前列腺癌风险却有所增高。桂永燕[32]研究中发现，4-7.5h范围内睡眠时间与前列腺癌的发病风险之间没有显著关系，但当睡眠时间>7.5h时，前列腺癌风险呈下降趋势。目前，除褪黑素机制外，睡眠时间与癌症发生风险的可能机制还包括以下两点：①睡眠时间的变化可造成机体免疫功能抑制，并可导致细胞因子产生平衡转换，从而增加癌症风险；②睡眠时间的变化或者睡眠障碍的发生，可导致机体出现生理节律紊乱，导致机体葡萄糖受损，食欲控制能力减弱，同时会增加多种胃肠道疾病的发生风险。

综上所述，本研究通过Meta分析证实了昼夜节律紊乱与前列腺癌的关系，相比无夜班人群，有夜班人群的前列腺癌发生风险更高，而夜班年限、睡眠时间与前列腺癌风险之间的关系不够明显。另外，本研究的局限性在于：①由于纳入文献数量较少，对于其他可能引起昼夜节律紊乱的因素，本研究并未对其进行合并分析，包括与睡眠有关的睡眠障碍、失眠频率等，以及与夜班有关的轮班频率、轮班人群夜班时的工作强度、轮班次数等；②纳入文献中，部分缺少随访时间等关键信息，导致得出结果可能受到随访时间的影响；③夜班引起的昼夜节律紊乱也有可能受到工作内容的影响，然而，纳入文献中少有研究对工作内容进行描述。未来还需增加开展有关昼夜节律紊乱与前列腺癌之间关系的前瞻性研究，以进一步明确两者间关系。

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