阿哌沙班预防治疗静脉血栓栓塞症的快速卫生技术评估报告

阿哌沙班预防治疗静脉血栓栓塞症的快速卫生技术评估报告

钟丽红 黎巧明  李嘉惠 关睿明

（广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心药学部 510000）

【摘要】目的：对阿哌沙班治疗静脉血栓栓塞症的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估，为临床治疗提供循证证据。方法：计算机检Cochrane/PubMed/EMBASE/中国知网/万方等电子资料库及相关卫生技术评估（HTA）网站、数据库，按照纳入排出标准纳入已发表的 HTA 报告、系统评价/meta 分析、药物经济学分析，并评价其研究质量。结果：有效性方面，阿哌沙班能有效治疗静脉血栓形成的急性DVT，降低DVT复发和肺栓塞的风险，有效预防静脉血栓形成。在安全性上，与传统治疗方案如华法林、低分子肝素和其他 NOACs相比，使用阿哌沙班后，显示出血风险（大出血和临床相关非大出血）显著减少。儿童方面，NOACs 与依诺肝素治疗儿童癌症VTE的疗效和安全性结果指标相比，没有统计学差异。在经济性上，阿哌沙班美国、荷兰、英国、西班牙等国家用于静脉血栓栓塞症，可以减少VTE的复发和出血事件，进而缩短住院时间，降低治疗的药物成本、给药和监测等其它的治疗成本，具有一定的经济优势。结论：阿哌沙班在治疗成人静脉血栓栓塞症方面具有良好的有效性、安全性、经济性；儿童方面，NOACs治疗降低了 VTE，没有重大安全问题。

【关键词】

阿哌沙班；静脉血栓栓塞症；有效性；安全性；经济性；卫生技术评估；儿童

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺栓塞（pulmonary embolism， PE）及深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），是全球重大健康问题之一。VTE是一种多因素疾病，具有临床表现隐匿，临床表型异质，危险因素混杂，治疗决策困难，并发症发生率高等特点，往往需动态监测及定期规律随访。新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants, NOACs) 通过直接抑制凝血级联反应中特定凝血因子的功能达到预防和治疗血栓的目的,主要包括凝血酶抑制剂达比加群酯和Ⅹa 因子抑制剂利伐沙班､阿哌沙班､艾多沙班｡与华法林相比,NOACs作用更可控,具有起效快､代谢快､与食物及药物相互作用小和无需常规监测凝血指标等优点,是成人与儿童临床抗凝治疗的新选择｡

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：采用 PICOS 原则设计。

研究人群（P）：静脉血栓栓塞症患者。

干预措施（I）：以阿哌沙班抗凝治疗方案为试验组，剂量和随访时间不限。

对照措施（C）：以其他抗凝药物治疗方案为对照组，剂量与随访时间不限。

结局指标（O）：

有效性指标 ①深静脉血栓复发 ②静脉血栓栓塞复发 ③肺栓塞 ④死亡⑤静脉血栓栓塞引起的死亡

安全性结局指标 ⑥大出血⑦出血⑧临床相关非大出血⑨严重不良事件或因不良事件停止治疗

经济性结局指标 ①成本②质量调整生命年（QALY）③生命年的增加(LYG）④生命年（LY⑤生活质量⑥价格

研究类型（S）：各国已发表的HTA、RCT、SR、Meta分析及药物经济评价研究。

排除标准：①研究对象或研究类型不符；②重复发表的文献；③数据不全或无法获取全文。

1.2 文献检索策略

在中国知网、万方、维普、中华医学期刊全文数据库中文数据库及PubMed、Cocharane、Embase、 CBM、Web of Science、Clinicaltrials等英文数据库中进行检索。相关HTA文献在INANYA、HTAi、ISTAHC、CADTH、WHO、AHRQ、AIHW、NICE、NIHR、SMC 等数据库进行检索，时限为建库至2024年5月。检索词分别为：“阿哌沙班、静脉血栓、肺栓塞” “Apixaban、venous thrombosis、pulmonary embolism”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧通过讨论或参考第3位研究者意见决定。资料提取的内容包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基本特征；③干预措施；④文献质量评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价与证据合成

由2名研究者独立评价纳入研究的质量。系统评价/Meta分析采用AMSTARⅡ量表进行评价；HTA报告采用INAHTA制定的HTA checklist进行评价；药物经济学研究采用CHEERS量表进行评价。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得 4676篇文献，经逐层筛选，最终纳入 28篇文献，其中HTA报告 1 篇，系统评价/Meta分析22篇，药物经济学评价5篇。文献筛选流程见图1。

数据库检索得到文献n=4676

（CNKI(n=396)，万方(n=131)，中华医学（n=4），维普(n=53），

PubMed (n=772),Embase (n=1425), CBM(n=400)

Cochrane(n=248),Web of science (n=1150),Clinicaltrials

初筛排除文献 (n=1736)：重复的、

无法获得全文、与主题不相关的。

阅读全文进行复筛后获得文献(n=103)：SR/Meta分析(n=61)，

临床试验研究(n=8)，药物经济学 (n=32)，HTA (n=2)

                                              复筛排除文献 (n=75)：非静脉血栓栓塞、

对照措施不符合、结局指标不一

最后纳入文献(n=28) :SR/meta分析 (n=22)，

药物经济学(n=5)，HTA (n=1)

图1文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的 1 篇 HTA 报告，由德国健康治疗质量效益研究所（IQWiG）完成，发表年份是 2014 年,此篇 HTA 报告质量良好。纳入的22篇系统评价 /Meta 分析总体质量高。5篇药物经济学研究,分别是美国、荷兰、英国、西班牙的研究,使用 CHEERS 清单进行质量评价，显示总体研究质量尚可。

2.3 有效性和安全性评价

2.3.1有效性评价

纳入的一篇HTA报告是德国的卫生保健质量和效率研究所(IQWiG)受联邦联合委员会（G-BA）委托，2014年发表的评估，包括随机、双盲、主动对照、多中心研究，共有5395名患者随机接受阿哌沙班（N=2691）和依诺肝素/华法林（N=2704），治疗期6个月。对于症状性非致命性DVT，有证据表明BMI特征（相互作用试验 p=0.164）改变了效应。亚组分析显示，阿哌沙班在BMI>28kg/m2  的患者中具有额外的益处[1]。

共纳入 22 篇系统评价 /Meta 分析[2-23],21篇成人，1篇儿童。Van等的结果[8]表明，显示NOACs 与 VKA 的疗效相当。Rollins等的研究[9]显示，与VKA和LMWHs相比，阿哌沙班（包括其它三种NOACs,达比加群、利伐沙班、艾多沙班）就疗效终点而言，在 VTE 或死亡、非致死性肺栓塞或深静脉血栓形成的复合终点方面，未发现有统计学意义的治疗间差异。Elshafei等表明[10]，与华法林相比，NOAC 类似物在降低 VTE 复发方面并不逊色。Dong等的研究[15]表明在癌症和 VTE 患者中，与常规抗凝治疗(LMWH 或 VKAs) 相比，NOACs 在预防 VTE 复发方面具有更好的疗效。Yan等表明[16]NOACs 在降低 VTE 复发风险方面比达肝素更有效。

在儿童方面,Giossi等研究[23]表明，在 VTE 的治疗试验中，与 SOC 治疗相比，NOACs 显示接受了 DOACs的儿童全因死亡率无显著降低，无异质性； VTE 复发率显著降低。

2.3.2安全性评价

纳入的德国HTA报告显示，对于大出血，阿哌沙班与依诺肝素/华法林相比损伤较小。对于临床相关的非大出血 ，一项研究结果表明阿哌沙班与依诺肝素/华法林相比损害较小，并且显示了跨地理区域的一致结果（没有相关的相互作用：p=0.364）。

对于BMI>28kg/m2 的患者，阿哌沙班与依诺肝素/华法林相比，在有效性方面，有显著的证据显示，使用阿哌沙班的非致命性DVT发生率低，安全性方面，显示大出血，临床相关的非大出血发生的风险小。总体而言，阿哌沙班对BMI>28kg/ m2的患者有额外的益处。

Elshafei等的研究[10]表示，与VKA 相比，NOACs的主要安全性结果(主要出血事件)方面并不逊色。与 VKA 相比，出血风险较低,而与LMWH 相比，NOACs 的出血风险较高[15]。

有12项研究〔2.3.5.6.7.11.13.14.16.18.19.20〕都表明与其他 NOACs 或VKA相比，阿哌沙班的出血事件风险较低。基于间接比较的结果，在急性 VTE 患者中，尽管不显著，阿哌沙班似乎具有最低的大出血风险[11]。阿哌沙班的出血(大出血、小出血和任何出血)风险显著低于利伐沙班[13]。

所有的 NOACs 在预防出血事件方面都优于VKA（除了利伐沙班 ），阿哌沙班在控制大出血和CRNMB方面排名第一[14]。与达比加群、艾多沙班和利伐沙班相比，阿哌沙班在急性和长期环境中降低了 CRB[18]。在预防严重出血事件方面，阿哌沙班在累积排名曲线下表面(SUCRA)评分方面排名第一或第二高的概率[20]。

有5篇研究〔4.12.17.19.22〕显示，对于有VTE 合并肿瘤或癌症患者，NOACs 可能是一种有效且安全的治疗方法。与 LMWH 相比，NOACs与 6 个月内复发 VTE 的风险较低相关；LMWH 组 和 NOACs 组的大出血率无差异[23]。

有2篇研究〔10.21〕显示病态肥胖患者使用包括阿哌沙班的NOACs益处。包含真实世界观察数据的荟萃分析得出:与华法林相比，在病态肥胖患者(体重> 120 kg 或BMI > 40 kg/m

2)中使用 NOACs在降低 VTE 复发的主要疗效结果和主要安全性结果(主要出血事件)方面并不逊色[10]。

在儿童方面,Giossi等研究[23]表明，安全性而言，在 VTE 的治疗试验中,接受NOACS治疗的儿童患者,与SOC相比，显示了良好的安全性，没有增加 MB、CRNMB 和任何出血的风险。

总体来说，与VKA和LMWHs相比,，阿哌沙班就疗效终点而言，在VTE 或死亡、非致死性肺栓塞或深静脉血栓形成的复合终点方面，未发现有统计学意义的治疗间差异，甚至阿哌沙班在降低 VTE 风险方面有更好的疗效。安全性来说，与VKA或其他 NOACs 相比，阿哌沙班的出血事件风险较低，严重出血和临床相关出血(CRB)都显著减少，安全性良好。

2.4经济学评价

纳入的一篇德国HTA报告[1]表明：对于DVT和PE的初始治疗和并行预防，使用阿哌沙班治疗VTE和适当的比较疗法(NMH)以及同时使用VKA预防的年度治疗费用是可以理解和合理的；对于DVT或PE治疗6个月后的长期预防，阿哌沙班和VKA预防的年度治疗费用在治疗的第一年是可理解和可信的。

Guo等的研究[24]显示,与阿哌沙班相比，华法林的使用与 CRNM出血和静脉血栓栓塞复发的风险较高相关，导致了更高的治疗相关费用。

de Jong等的研究[25]显示，与LMWH/VKA相比，阿哌沙班节省了236欧元，获得0.044QALYs和0.039 LYs。阿哌沙班在20,000欧元/QALY的支付意愿阈值下具有成本效益的概率为100%，成本节约为94%。在急性抗凝治疗中使用阿哌沙班可节省费用。

Lanitis 等的研究[26]显示，与利伐沙班、LMWH/达比加群和 LMWH/VKA 相比，阿哌沙班治疗 6 个月预计可减少 VTE 和出血事件的复发。与 LMWH/VKA 相比，阿哌沙班具有成本效益，增量成本效益比为 2520/QALY ，是利伐沙班或 LMWH/达比加群的主要替代方案。

Elías等研究[27]显示，治疗 6 个月，与使用LMWH/NKA 治疗的VTE患者相比，使用阿哌沙班治疗的VTE患者出现复发性栓塞事件、大出血和CRNM出血的次数更少。两种治疗方案之间差异最大的成本项目是与抗凝治疗（药物成本、给药和监测）相关的大出血和CRNM出血。分析表明，与使用 LMWH / VKA 相比，使用阿哌沙班 ,是一种占优势的治疗选择(更低的成本和更好的健康结果)。

Muñoz等研究[28]显示，NOACs的12个月成本为1,994欧元。NOACS的QALY量为0.54，低分子肝素0.53。我们对LYs观察到类似的结果。ICER的E/LY和E/QALY评分均显示NOACS优于低分子肝素，阿哌沙班表现最佳，治疗 VTE 具有成本效益和成本节约。

总体来说，与使用LMWH/NKA 治疗的VTE患者相比，使用阿哌沙班治疗的VTE患者出现复发性栓塞事件、大出血和CRNM出血的次数更少，从而降低治疗成本，具有经济效益，是一种占优势的治疗选择。

3讨论

阿哌沙班是一种 Xa 因子活性位点抑制剂，通过抑制游离及与血栓结合的 Xa 因子，抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。阿哌沙班是一种口服抗凝药（NOAC），有减少出血风险，半衰期短，口服起效快，无需常规监测，与食物、药物相互作用较少等优点。

在本研究中发现 NOACs 在有效性上与VKA 或 LMWH 相似，安全性上，在减少大出血并发症方面具有更好的结果。阿哌沙班在降低出血上更有优势，严重出血和临床相关出血(CRB)都显著减少，安全性良好。

 NOACs 能够在持续的治疗中减少疾病的并发症及不良反应，从而减少额外的费用及让患者拥有更好的预后，增加QALY，因此总体结果显示阿哌沙班在经济学上也显示出更大的优势。此外，由于阿哌沙班在国内仅被获批用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件，针对急性ATE治疗，对比利伐沙班，阿哌沙班的使用量是远远不及的，使得缺乏该药在国内关于急性ATE治疗的经济学方面的研究。

对于儿童,VTE 患病率较低，样本量有限,存在局限性，有回顾性队列研究显示，NOACs 与依诺肝素治疗儿童癌症VTE的疗效和安全性结果指标相比，没有统计学差异[29]，没有重大安全问题。NOACs 有潜力成为需要急性治疗或预防静脉血栓栓塞症的儿童的首选药物。随着NOACs在儿科临床实践中可能增加的使用，应大力鼓励进行精心设计的、真实世界的研究来证实其有效性及安全性，继续扩大到其它亚组和整个儿科年龄范围。

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